Nowotwory złośliwe płuca – Choroby cywilizacyjne są obecnie największym problemem zdrowotnym wszystkich krajów rozwijających się oraz krajów rozwiniętych. Oprócz AIDS, cukrzycy czy nadciśnienia tętniczego zaliczane są do nich również nowotwory. Według Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych jest to grupa około 100 schorzeń. W Polsce choroby nowotworowe stanowią drugą przyczynę zgonów, a każdego roku diagnozuje się ponad 140 000 tysięcy nowych przypadków.

Nowotwory złośliwe płuca

Według Krajowego Rejestru Nowotworów wśród kobiet i mężczyzn dominuje rak płuca, natomiast na drugim miejscu jest rak piersi (u kobiet – 13%) i nowotwory jelita grubego (u mężczyzn – 11%). Według raportu World Cancer Report 2014 liczba zachorowań na nowotwory na całym świecie w 2025 roku wzrośnie z obecnych 14 do 19 milionów rocznie.

Rak płuca zarówno w Polsce jak i na świecie jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym, niestety zbyt późno rozpoznawanym i bardzo źle rokującym. W czołówce krajów o największej zapadalności i umieralności na raka płuca jest i Polska. Corocznie rejestruje się ponad 20 tys. nowych chorych z tym rozpoznaniem. W ciągu minionych dwóch dekad liczba zgonów wzrosła prawie 4-krotnie, a wyniki leczenia pozostają nadal niezadowalające. W raku płuca rozróżniamy dwa główne typy tego nowotworu: drobnokomórkowy rak płuc (DRP; SCLC, ang. small-cell lung carcinoma) oraz niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP; NSCLC, ang. non-small-cell lung carcinoma).

Dotychczasowe próby ograniczenia rozpowszechnienia palenia tytoniu, a pośrednio obniżenia liczby zachorowań na raka płuca pozostają nieskuteczne lub ich wyniki są niezauważalne. Przeciwnie, częstość zachorowań na raka płuca na świecie stale rośnie. Również w Polsce rak płuca jest najczęstszym nowotworem złośliwym. Dlatego tak ważna jest profilaktyka oraz pobudzanie świadomości osób, które palą zarówno w dużych jak i w małych ilościach. Dowiedziono, że stwierdzenie „jeden papieros nie zaszkodzi” nie jest prawdziwe.

Nowotwory złośliwe płuca

Obecnie wskazuje się, że największy wpływ na rozwój raka płuc ma długotrwałe narażenie na wdychane karcynogeny, a zwłaszcza dym tytoniowy. Palenie tytoniu pod postacią papierosów rozpowszechniło się w połowie XIX wieku, w czasie rozkwitu ery przemysłowej. W XIX w. wśród nowotworów, które znajdowano podczas sekcji zwłok, rak płuc stanowił znikomy procent. Wzrósł on na początku XX wieku. U osób niepalących u których rozwinął się rak płuc, wydaje się, że do jego rozwoju doszło prawdopodobnie w wyniku połączenia czynników genetycznych i tzw. biernego palenia.

Innymi istotnymi czynnikami, które mogą zwiększyć ryzyko zachorowania na raka płuca jest narażenie na szkodliwe substancje m.in. azbest, radon, chrom, arsen, węglowodory aromatyczne (w szczególności wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne), a także narażenie na zanieczyszczenie środowiska, a zwłaszcza powietrza oraz oczywiście czynniki genetyczne.

Objawy raka płuca

W przypadku nowotworów płuca często nie ma żadnych objawów raka aż do momentu, gdy rozwijający się nowotwór nie zacznie wywoływać ucisku na inne narządy klatki piersiowej lub dojdzie do powstania przerzutów do innych miejsc. Jeśli natomiast występują wczesne objawy raka płuc, to są one najczęściej zróżnicowane (zależą od typu nowotworu, jego umiejscowienia czy wielkości guza). Niektóre z objawów przypominają te, które występują w innych, ale częstszych chorobach.

W przypadku, gdy nowotwór jest ograniczony do okolicy, w której powstał, do objawów należą:

  • kaszel (najczęstszy objaw, występuje w 50% przypadków)
  • krwioplucie
  • duszność
  • świszczący oddech
  • ból w klatce piersiowej
  • zmęczenie
  • powtarzające się zapalenie płuc

 

Natomiast gdy rak zaczyna naciekać okoliczne tkanki i węzły chłonne, obserwuje się:

  • chrypkę
  • ból lub trudności przy połykaniu (dysfagia)
  • świst oddechowy (wysoki świszczący odgłos słyszalny w czasie oddychania, tzw. stridor)
  • gromadzenie się płynu w jamie opłucnej (wysięk opłucnowy)
  • gromadzenie się płynu w worku osierdziowym (wysięk osierdziowy)
  • zespół żyły głównej górnej
  • zespół Hornera (przy guzie Pancoasta)

Nowotwory płuca

Nowotwory płuca można podzielić na dwa sposoby – podział histologiczny wg WHO i podział kliniczny. W podziale histologicznym wg WHO, występują: rak płaskonabłonkowy, rak anaplastyczny drobnokomórkowy, rak gruczołowy, rak anaplastyczny wielokomórkowy + warianty, rak mieszany, rakowiak, raki gruczołów oskrzelowych oraz inne typy. W podziale klinicznym są tylko dwa typy: drobnokomórkowy rak płuc oraz niedrobnokomórkowy rak płuc. Drobnokomórkowy rak płuc (DRP) stanowi ok. 20% przypadków raka płuc. Jest agresywnym typem nowotworu, do którego wykrycia dochodzi bardzo często już przy współistniejących przerzutach do innych części ciała.

Drugi z w/w typów – niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP), stanowi około 80% przypadków nowotworów płuc. Zwykle rośnie wolniej i później daje przerzuty niż rak drobnokomórkowy (DRP). Stopień zaawansowania klinicznego NDRP określa się na podstawie wielkości guza pierwotnego, powiększenia grup węzłów chłonnych i obecności przerzutów (stopień I, II, III, IV).

Niedrobnokomórkowy rak płuc jest zwykle dzielony na trzy postacie, w zależności od swojego wyglądu mikroskopowego – rak płaskonabłonkowy (SCC) (około 31% – 40%), gruczolakorak (AC) (około 25% – 29%) i rak wielkokomórkowy (LCC) (około 10%).

Rak płuca – poza najbliższymi węzłami chłonnymi, najczęściej daje przerzuty do opłucnej, wątroby, nadnerczy, mózgu, kości, osierdzia i tkanki podskórnej. Przerzuty do innych lokalizacji stwierdza się niezwykle rzadko.

Diagnostyka złośliwego raka płuca

Oprócz wywiadu klinicznego i badań palpacyjnych w diagnostyce raka płuca wykonywane są także dodatkowe badania np. badanie RTG klatki piersiowej, tomografia komputerowa, pozytonowa tomografia emisyjna (PET i PET-CT) czy bronchoskopia. Ponadto zlecane są badania laboratoryjne podstawowe, m.in. morfologia z rozmazem, ocena układu krzepnięcia oraz badanie ogólne moczu. Dodatkowo wykonywane są badania biochemiczne – stężenie w surowicy kreatyniny, mocznika, sodu, potasu, wapnia, bilirubiny, transaminaz, fosfatazy zasadowej, LDH i glukozy oraz oznaczanie markerów nowotworowych.

Podstawą metodą rozpoznania nowotworów płuca pozostaje ocena badania histopatologicznego wycinków guza pobranych, na przykład podczas bronchoskopii. W przypadku braku tego typu materiału można wykonać ocenę cytologiczną np. z plwociny, wysięku opłucnowego czy popłuczyn oskrzelowych.

Jak powstaje rak płuca?

Nowotwór złośliwy płuc, podobnie jak i w przypadku wielu innych typów nowotworów, rozwija się w procesie związanym z nagromadzeniem wielu genetycznych i epigenetycznych zmian, które w dalszej perspektywie prowadzą do aktywacji różnych onkogenów albo inaktywacji genów supresorowych. Ten typ nowotworu, ze względu na swoją częstość występowania, jest jednym z lepiej poznanych pod względem genetycznym. Obecnie wiadomo, że mutacje (punktowe, delecje, duplikacje, insercje) w kilkunastu genach oraz translokacje chromosomowe są związane z patogenezą tego raka. W niedrobnokomórkowym raku płuc obserwuje się zdecydowanie więcej mutacji w dużej ilości genów niż w przypadku drobnokomórkowego raka płuc.

Klasyfikacja nowotworów płuca

W genach EGFR i p53 opisano mutacje zarówno somatyczne jak i germinalne. Natomiast w genach KRAS, BRAF, ERBB2, MET, STK11, PIK3CA i PARK2 opisano mutacje somatyczne.

W celu podjęcia decyzji co do profilu dalszego leczenia guzów NSCLC, rutynowo oznaczane są dwa markery genetyczne: mutacje w genie EGFR i ALK. Jednakże w NDRP występują mutacje również w innych, dodatkowych genach, o których wiadomo, że mogą mieć wpływ na leczenie – BRAF, HER2 i KRAS. Ponadto mutacje w genie KRAS, są odpowiedzialne za 10-30% gruczolakoraków.

Zmiany w obrębie genu EGFR przynoszą największą korzyść u chorych leczonych, po niepowodzeniu chemioterapii I i/lub II linii. W 2007 roku zidentyfikowano fuzję genów EML4 i ALK powstałą w wyniku inwersji w obrębie chromosomu 2 u chorych z NSCLC. Pacjenci z tym typem mutacji nie odpowiadają na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. W 2010 roku wykazano wysoki odsetek remisji (niemal 60% badanej grupy), po zastosowaniu terapii celowanej molekularnie kryzotynibem u chorych z mutacją EML4-ALK. Niestety, tylko u 4% chorych z NDRP stwierdza się obecność fuzji EML4-ALK. Natomiast w wyselekcjonowanych grupach ograniczonych do raka gruczołowego, niepalących, bez mutacji EGFR, mutację ALK stwierdzono u 33% chorych.

Najczęściej występujące mutacje w genie EGFR (85%) dzielą się na dwie grupy: mutacje punktowe w eksonie 21 (z najczęstszą mutacją L858R, 40%) i „in-frame” delecje od dwóch do dziewięciu nukleotydów w eksonie 19 (nukleotydy 748-751, 45%). Obie mutacje skutkują aktywacją domeny TK i obie są skorelowane z wrażliwością na małocząsteczkowe inhibitory TK (TKIs), takie jak erlotinib, gefitinib i afatinib. Ponadto zidentyfikowano rzadkie insercje w eksonie 20, duży hotspot w eksonie 18 (5%) oraz rozproszone missensowne mutacje od eksonu 18 do 21.

Ostatnio zidentyfikowano również fuzję genów KIF5B-RET  oraz genu ROS1. O ile o mutacji KIF5B-RET wiadomo, że może mieć pozytywny wpływ na wynik leczenia kabozantinibem, o tyle o mutacji genu ROS1 niewiele zebrano informacji – pacjenci z tą zmianą są znacząco młodsi, niepalący i w dużej mierze pochodzenia azjatyckiego.

W przypadku drobnokomórkowego raka płuc głównie uszkodzone zostają chromosomy 3p, 5q, 13q i 17p. Do tej pory wykryto około 100 translokacji. Ponadto zidentyfikowano mutacje w genie p53 (70-90%), PTEN (2-10%), MYC i MYC-family (30%) oraz  CREBBP, EP300, MLL, SLIT2, EPHA7 i FGFR1. W większości przypadków DRP inaktywacji natomiast ulega gen RB1 oraz szlak sygnalny retinoblastomy. Obserwuje się również utratę heterozygotyczności (LOH) na ramieniu 3p u ponad 80% przypadków DRP wraz z delecją FHIT.  Niedawno odkryto, że u 30% osób niepalących, z rakiem płuc wystąpiła określona mutacja w genie GPC5.

Leczenie raka płuca

W ostatnich latach profilowanie molekularne raka płuc znacznie przyspieszyło dzięki wykorzystaniu wysokoprzepustowej analizy genomowej. Umożliwia ona nie tylko analizę całego genomu raka, ale również exomu, transkryptomu czy epigenomu. Uzyskana w ten sposób cała pula informacji przyczyni się już niedługo do wejścia w nową erę terapii spersonalizowanej raka płuc. W Polsce istnieją już firmy oferujące analizę metodą NGS jak największej liczby genów supresorowych i onkogenów a uzyskane wyniki pozwalają na interpretację i wybór najlepszej terapii celowanej dla indywidualnego pacjenta.

Ponadto, dzięki niezwykle dynamicznemu rozwojowi biologii molekularnej powstał test „170 PLUS” służący określeniu predyspozycji genetycznych do różnych nowotworów. Informacja o predyspozycjach genetycznych do nowotworzenia może pomóc lekarzowi w podjęciu ważnych decyzji dotyczących rodzaju postępowania terapeutycznego i wprowadzenia wczesnej, efektywnej profilaktyki. Należy podkreślić, iż szybka i skuteczna diagnoza choroby nowotworowej jest podstawą skutecznej walki z nowotworem. Odpowiednio wcześnie wykryte choroby nowotworowe są w znacznym stopniu całkowicie wyleczalne!

Literatura:

  • El-Telbany, P. C. Ma „Cancer Genes in Lung Cancer: Racial Disparities:Are They Any?”, Genes & Cancer 2012, 3(7-8): 467-480
  • Ciszewski, M. Skrzypczak, Z. Chorąży, J. Tyczka, K. Sawicz, J. Nadolski „Nietypowe przerzuty niedrobnokomórkowego raka płuc – opis przypadku”, Współczesna Onkologia 2007, 11(10):503-505
  • Milanowski, K. Szmygin-Milanowska „Leczenie zaawansowanego niedrobno komórkowego raka płuca – w którym miejscu jesteśmy?”, Pneumonol.Alergol.Pol. 2013, 81(1):55-60
  • Krzakowski „Niedrobnokomórkowy rak płuca – postępy w leczeniu”, Nowa Medycyna 5-6/2001; www.czytelniamedyczna.pl/3249,niedrobnokomorkowy-rak-pluca-postepy-w-leczeniu.html