Każdego roku w Polsce rozpoznaje się blisko 3000 zachorowań na nowotwór złośliwy wątroby (rak wątrobowokomórkowy HCC). Na rozwój choroby nowotworowej wątroby wpływa wiele czynników – zarówno wewnętrznych, jak i zewnętrznych. Do czynników zewnętrznych (zwanych środowiskowymi), które mogą przyczynić się do rozwoju tak groźnej choroby, jaką jest rak wątroby, należą m.in. rodzaj diety, stopień aktywności ruchowej, palenie tytoniu, nadmierne spożywanie alkoholu czy czynniki biologiczne, np. wirusy.

Czynnikami wewnętrznymi odpowiedzialnymi za rozwój raka wątroby możemy określić procesy metaboliczne, jak i uwarunkowania genetyczne. Karcynogeneza to proces wieloetapowy, złożony i angażujący wiele patogennych reakcji, a wpływ na rozwój nowotworu mają najczęściej oba rodzaje czynników.

Rak wątroby plasuje się na trzecim miejscu na świecie pod względem liczby zgonów z powodu nowotworów złośliwych co wynika m.in. z braku wczesnych objawów choroby i rozpoznawania jej w zaawansowanych stadiach klinicznych. Najczęściej występującym pierwotnym nowotworem złośliwym wątroby jest HCC (rak wątrobowokomórkowy).

O tym jaki wpływ na rozwój raka wątroby mają czynniki zewnętrzne oraz na czym polega diagnostyka i badania genetyczne w kontekście raka wątroby, przeczytacie w artykule przygotowanym we współpracy z poznańskim Centrum Badań DNA.

Co to jest rak wątroby?

Jednym z przykładów choroby nowotworowej, w której dużą rolę odgrywają czynniki zewnętrzne jest rak wątroby. W blisko 80% przypadków tego nowotworu do czynników ryzyka raka zaliczona się: wirusowe zapalenia wątroby typu B i C, nadmierne spożywanie alkoholu, narażenie na aflatoksyny, wieloletnie stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, palenie tytoniu, schistosomatozę i zakażenie przywrą chińską.

Główną przyczyną większości przypadków nowotworu wątrobowokomórkowego jest marskośćwątroby, wywołana przez infkecję wirusami hepatotropowymi (HBV, HCV) lub toksycznym uszkodzeniem wątroby (alkohol).

Natomiast do wewnętrznych czynników ryzyka nowotworów wątroby zaliczono: niektóre choroby metaboliczne np. hemochromatozę czy niedobór α-1-antytrypsyny, a także pierwotną marskość żółciową wątroby oraz niealkoholowe stłuszczenie wątroby.

Rak wątrobowokomórkowy (HCC, ang. hepatocellular carcinoma) stanowi od 80 do 90% pierwotnych nowotworów złośliwych wątroby. Ten rodzaj raka wątroby jest lokowany na piątym miejscu pod względem częstości występowania wśród nowotworów na świecie.

Niekorzystne statystyki w przypadku choroby, jaką jest nowotwór wątroby, związane są z problematyczną wczesną diagnostyką oraz ograniczonymi możliwościami leczenia. O trudnościach z wczesny wykrywaniem raka wątroby może świadczyć fakt, iż nawet w krajach z dobrze rozwiniętym programem wykrywania raka wątrobowokomórkowego, stopień wykrywalności sięgał ok. 40-50% dla HCC w fazie umożliwiającej skuteczne leczenie.

Podczas gdy ogólnoświatowa tendencja do zgonów z powodu raka ulega zmniejszeniu, śmiertelność z powodu nowotworu wątroby wzrasta z każdym rokiem o 2,4%, na rok.

ZOBACZ: SZCZEPIENIE PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU B

Statystyki raka wątroby

Zachorowalność na raka wątroby HCC rozkłada się w sposób zróżnicowany, w zależności od kontynentu czy kraju. Najwyższe wskaźniki obserwowane są w krajach Afryki leżących na południe od Sahary i w południowo-wschodniej Azji (20–150/100 tysięcy), niższe obserwowane są we wschodniej i południowo-wschodniej części Europy oraz w krajach basenu Morza Śródziemnego oraz Japonii (5–20/100 tysięcy).

Najniższą zachorowalność na nowotwory wątroby zidentyfikowano w Stanach Zjednoczonych, Skandynawii i Europie Centralnej — poniżej 5/100 tysięcy mieszkańców. Takie zróżnicowanie najprawdopodobniej związane jest z jedną z głównych przyczyn rozwoju tego nowotworu.

Rak wątrobowokomórkowy rozwija się przede wszystkim u chorych z marskością pozapalną wątroby (80-90%), która z kolei związana jest z zakażeniem HBV i/lub HCV. W krajach Azji i Afryki zachorowania na raka wątrobowokomórkowego wiążą się przede wszystkim z zakażeniem HBV, natomiast na starym kontynencie (w tym i w Polsce) oraz w Stanach Zjednoczonych i Japonii przyczyna zapadalności na nowotwór wątroby znacznie częściej jest spowodowana przez zakażenie HCV.

Według danych Koalicji Hepatologicznej „Gwiazda Nadziei” (wspiera chorych i lobbuje na rzecz wprowadzenia w Polsce nowoczesnych metod leczenia), w Polsce jest około 230 tysięcy osób z aktywnym wirusem HCV – wywołującym nowotwory wątroby, którzy nie są tego świadomi. W przypadku, gdy nie zostaną oni zdiagnozowani i wyleczeni, za kilka lat dojdzie do eskalacji przypadków marskości wątroby, a co za tym idzie HCC. Jak wskazują polskie dane epidemiologiczne, przeciwciała anty-HCV występują u ok. 1,9% populacji, co przekłada się na szacunkową liczbę 730 tysięcy zakażonych osób.

ZOBACZ: NOWOTWÓR DRÓG ŻÓŁCIOWYCH

Objawy raka wątroby

Rak pierwotny wątroby (HCC) może przebiegać bezobjawowo, zwłaszcza u chorych bez współistniejącej marskości wątroby oraz na początkowym okresie choroby nowotworowej. Pacjenci z wieloletnią chorobą wątroby oraz rozwijającym się przez dłuższy czas guzem wątroby mogą zgłaszać nieswoiste i niecharakterystyczne dla tego nowotworu pobolewania nadbrzusza, dyskomfort w jamie brzusznej czy biegunkę. Niepokojącym objawem raka wątroby może być zwłaszcza nasilenie tych symptomów oraz zmiana częstości występowania objawów.

Ból wątroby

rak wątroby

W początkowych okresach rozwoju objawy kliniczne raka wątroby są mało charakterystyczne i mogą być podobne do tych obserwowanych u chorych z marskością wątroby, bez współwystępowania nowotworu. W późniejszym okresie objawem nowotworu wątroby może być szybkie i pozbawione uchwytnych przyczyn pogorszenie czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki, wodobrzusza lub encefalopatii, tępy, słabo nasilony ból w prawym podżebrzu, a także uczucie pełności w nadbrzuszu i wyczuwalny guz w prawym podżebrzu.

Objawy ogólne raka wątroby HCC

Do objawów ogólnych nowotworu wątroby należą:

  • osłabienie
  • łatwa męczliwość
  • stany podgorączkowe
  • utrata apetytu
  • bolesne kurcze mięśni (zwłaszcza w godzinach nocnych).

W niektórych przypadkach raka wątroby rozpoznaje się dopiero po pierwszej dekompensacji funkcji wątroby w postaci wodobrzusza, krwawienia z przewodu pokarmowego czy objawami ostrego brzucha wywołanymi pęknięciem guza do jamy brzusznej.

W trakcie rozwoju tak groźnej choroby, jaką jest nowotwór wątroby, mogą pojawić się również zmiany skórne (zapalenie skórno-mięśniowe, pęcherzyca liściasta, rogowacenie słoneczne, późna porfiria skórna czy łupież okrągły).

Niekiedy w przebiegu raka wątrobowokomórkowego wytwarzane są związki biologicznie czynne, które mogą przyczyniać się do rozwoju zespołów paraneoplastycznych (hipoglikemia, hipercholesterolemia, erytrocytoza, hiperkalcemia). Tego typu nowotwory wątroby zwykle wiążą się z gorszym rokowaniem.

W przebiegu zaawansowanej choroby nowotworowej wątroby mogą pojawić się bóle brzucha zlokalizowane  w prawym podżebrzu, nudności, wymioty, gorączka i spadek masy ciała. Wątroba może być powiększona, twarda, niebolesna oraz zmieniona guzowato.

ZOBACZ WIĘCEJ: NAJCZĘSTSZE OBJAWY RAKA

Rak wątroby – diagnostyka i badania

Najbardziej znanym biomarkerem dla wykrywania HCC, nowotworu wątroby, jest poziom α-fetoproteiny (AFP) w surowicy. Czułość tej metody, pozwalającej na wczesne wykrycie raka wątroby waha się od 40-60 %, a w początkowych stadiach HCC jest ona na poziomie 40-50%. Ponadto mogą wystąpić odchylenia w poziomie gamma-glutamylotransferazy (GTTP) i fosfatazy zasadowej (ALP). Jednakże z uwagi na stosunkowo duży odsetek wyników fałszywie dodatnich oraz braku ścisłej korelacji z zaawansowaniem HCC nie jest polecany do diagnostyki nowotworów wątroby.

Metodą diagnostyki obrazowej wykorzystywaną najczęściej w obrazowaniu raka wątroby HCC jest ultrasonografia (badanie USG) jamy brzusznej. Zastosowanie w diagnostyce guzów wątroby znajduję również takie techniki tomografia komputerowa (CT) oraz rezonans magnetyczny (MR), przy czym najbardziej szczegółowe informacje w przypadku rozwoju nowotworu wątroby uzyskuje się z badania CT. Wspomniane procedury odgrywają kluczową rolę w diagnostyce onkologicznej raka wątrobowokomórkowego, gdyż dzięki postępowi technologicznemu umożliwiają lepsze scharakteryzowanie zmian w wątrobie.

Niestety wykrywanie raka wątroby u pacjentów z marskością wątroby oraz różnicowanie raka wątrobowokomórkowego nadal napotyka trudności.

Szczegółowe rozpoznanie raka wątroby jest możliwe na podstawie oceny materiału z biopsji wątroby. Wykonanie biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (BAC) pozwala na ustalenie rozpoznania. Pobranie materiału do oceny histopatologicznej może nastąpić przy zastosowaniu biopsji grubo igłowej, którą można wykonać przez skórnie, podczas diagnostycznej laparoskopii lub podczas zabiegu operacyjnego.

Rak wątroby może dawać przerzuty, najczęściej do płuc, węzłów chłonnych, otrzewnej, nadnerczy i kości, a rzadziej do innych narządów.

Z uwagi na fakt, iż nowotwory wątroby najczęściej rozwija się po wystąpieniu marskości wątroby, EASL (ang. European Association for the Study of Liver) i AASLD (ang. American Association for the Study of Liver Diseases) zalecają prewencyjną diagnostykę USG i oznaczanie AFP co 6 miesięcy u pacjentów z tego typu zmianami w wątrobie. Badania przesiewowe w kierunku raka wątroby u odpowiednio dobranej grupy docelowej pozwalają na wcześniejsze wykrycie raka wątroby, a co za tym idzie zwiększa szanse na wyleczenie.

Istnieje kilka systemów klasyfikacji klinicznej stopnia zaawansowania raka wątroby HCC. W Europie najczęściej stosuje się klasyfikację opracowaną w ośrodku w Barcelonie. Klasyfikacja BCLC nowotworów wątroby uwzględnia parametry związane  z zaawansowaniem guza w wątrobie, stanem wydolności tego narządu i stanem sprawności pacjenta. Klasyfikacja BCLC może służyć jako pomoc w kwalifikacji chorych do terapii.

nowotwór wątroby objawy i diagnostyka

Genetyka raka wątroby

Ogólnie przyjmuje się, że rozwój raka wątrobowokomórkowego jest procesem długotrwałym, związanym z nagromadzeniem wielu genetycznych i epigenetycznych zmian, które w dalszej perspektywie prowadzą do aktywacji głównych onkogenów albo inaktywacji genów supresorowych. Rak wątroby posiada wiele charakterystycznych cech i znamion nowotworu, w tym zdolność do proliferacji, antyapoptozy czy dawania przerzutów.

Do najczęściej obserwowanych zmian genetycznych w przebiegu HCC, jako niezwykle podstępnej formy nowotwory wątroby, należą rearanżacje chromosomalne. Według danych zebranych z analiz CGH (ang. comparative genomic hybridization) do najczęściej obserwowanych zalicza się zmiany w obrębie chromosomu 1, 4, 6, 8, 9, 16 i 17.

Zakłada się, że niestabilność chromosomowa może wystąpić we wczesnych stadiach HCC i podlega akumulacji podczas rozwoju nowotworu. W 50% przypadków pacjentów z HCC, zaobserwowano namnożenie fragmentu chromosomu 1q (1q21). Podobne wygląda w przypadku fragmentu chromosomu 8q (zwłaszcza 8q24). Co więcej w obrębie zmienionych miejsc na chromosomach 1 i 8, znajdują się dobrze znane onkogeny – CHDL1, c-Myc i PTK2, mogące wywołać u wielu nosicieli nowotwory wątroby.

W ostatnich latach, dzięki wykorzystaniu techniki NGS (ang. next generation sequencing), przeanalizowano materiał genetyczny tkanek wyodrębnionych z guzów pochodzących od pacjentów u których zdiagnozowany został rak wątroby (HCC).

Zidentyfikowano mutacje somatyczne w genach wchodzących w skład kilku szlaków sygnalnych. W przypadku nowotworów wątroby, najczęściej mutacje występują w genach ze szlaku wnt/β-katenina – CTNNB1 (32.8% pacjentów), AXIN1 (15.2%) oraz APC (1.6%). Drugim w kolejności jest szlak p53, z mutacjami w genie p53 (20.8% przypadków HCC) oraz CDKN2A (8%). Zaobserwowano również mutacje (punktowe, małe delecje, małe duplikacje) m.in. w genach IGF2R, SMAD2 i 4, RB1, CCND1, MET czy PDGFRL.

Z danych literaturowych wynika, że genów, które mogą mieć swój udział w procesie progresji nowotworu wątroby HCC jest już ponad 200. Mutacje obserwowane są albo w całym genie, bez miejsc „hot spot” albo z ukierunkowaniem na konkretne eksony. Stąd do celów diagnostyki molekularnej najlepszym rozwiązaniem jest opracowanie paneli do sekwencjonowania NGS, które w jednej reakcji umożliwią przeanalizowanie wielu genów związanych z HCC.

ZOBACZ: BADANIA GENETYCZNE NA RAKA

Leczenie raka wątroby

leczenie raka wątroby

Wybór metody leczenia raka wątrobowokomórowego zależy od zaawansowania klinicznego choroby, stanu ogólnego chorego, w tym istnienia ewentualnych przeciwwskazań do leczenia operacyjnego i  stanu czynnościowego wątroby.

Należy pamiętać, że rak wątroby HBB to w istocie dwie współistniejące choroby: nowotwór oraz marskość wątroby ( w większości przypadków).

Leczenie operacyjne raka wątroby jest jedyną skuteczną metodą, która może doprowadzić do wyleczenia HCC (wycięcie guza, transplantacja wątroby).

Niestety jedynie około 30% pacjentów, u których został rozpoznany rak wątroby, kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego. W przypadku braku możliwości operacyjnego leczenia raka wątroby, nowotwór może być też poddane terapii za pomocą metod alternatywnych: termiczna ablacja, krioablacja, chemoembolizacja dotętnicza, chemioterapia systemowa, radioterapia.

Większe efekty w leczeniu HCC osiąga się stosując metody miejscowe w skojarzeniu z chemioterapią (np. doksorubicyna, fluorouracyl, cisplatyna). Jak wspomniano, w patogenezie tak groźnej groźnej choroby, jaką jest rak wątroby dużą rolę odgrywają szlaki sygnale. Jednym z leków o działaniu antyproliferacyjnym i proapoptycznym jest sorafenib. Hamuje on aktywność tyrozynowej kinazy VEGFR typu 1-3. W badaniach klinicznych zaobserwowano wydłużenie życia pacjentów z nowotworem wątroby leczonych paliatywnie.

Podsumowując, rak wątroby może być indukowany zarówno czynnikami zewnętrznymi, jak i wewnętrznymi, przez co diagnostyka staje się złożonym i trudnym procesem. U osób, u których zachodzi podejrzenie nowotworu wątroby, podejmowane są badania mające na celu wytypowanie najbardziej charakterystycznego biomarkera dla HCC, a stały rozwój technologii daje nadzieję na udoskonalenie bezinwazyjnych metod diagnostycznych raka wątroby.

ZOBACZ PDF: Nowotwory wątroby –  Jak nie dopuścić do niedożywienia pacjenta onkologicznego