Apoptoza komórek to nic innego jak naturalny proces programowanej (genetycznie zakodowanej) śmierci komórki. Pod wpływem zaistnienia pewnych określonych warunków, komórka metodycznie unicestwia samą siebie. W zdrowych tkankach organizmu pojedyncze komórki, w których np.. doszło do nieodwracalnych uszkodzeń, zakażenia czy mutacji ulegają programowanej śmierci. Apoptoza chroni organizm przed namnażaniem się chorych, zmutowanych, uszkodzonych lub po prostu zbędnych komórek. W ten sposób zachowana zostaje homeostaza organizmu (utrzymywanie stałych warunków).

Z punktu widzenia nowoczesnej onkologii apoptoza jest bardzo istotna, gdyż jest procesem, który usiłuje się aktywować w komórkach nowotworowych. Komórki nowotworowe są z natury nieśmiertelne.

Nowoczesne leki usiłuje się projektować w taki sposób, aby indukowały apoptozę (bądź inny rodzaj śmierci komórki) jedynie nieprawidłowych komórek, pozostawiając zdrowe komórki organizmu nietknięte. Inaczej mówiąc, farmakologicznie nakłania się nowotwór do popełnienia samobójstwa.

Apoptoza komórek – przebieg i etapy

Czynnikami indukującymi apoptozę są cząsteczki sygnałowe (wysyłane m.in. przez sąsiednie komórki), promieniowanie, czynniki pochodzenia bakteryjnego oraz czynniki wewnątrzkomórkowe: wzrost stężenia reaktywnych form tlenu (RFT), wzrost stężenia jonów wapnia, uszkodzenia DNA, zaburzenia transportu elektrolitów [1].

Apoptoza dzieli się na kilka etapów. Pierwszym z nich jest kondensacja chromatyny, fragmentacja DNA, a następnie rozpad jądra. W cytoplazmie zachodzi depolimeryzacja cytoszkieletu. Błona komórkowa dzieli degradowaną komórkę na małe ciałka apoptotyczne, które mogą następnie być wchłonięte i strawione przez komórki fagocytujące.

Typy apoptozy rozróżnia się ze względu na sposób jej aktywacji. Proces ten może zostać zapoczątkowany przez fluktuacje i zmiany różnych czynników wewnątrz komórki lub poprzez wysłanie do docelowej komórki cząsteczki sygnałowej. Cząsteczka (np. czynnik martwicy nowotworów – TNF, ang. Tumor necrosis factor) wiąże się ze specyficznym receptorem na powierzchni komórki, co powoduje przekazanie sygnału dalej do wnętrza komórki i aktywację szlaków sygnałowych prowadzących do programowanej śmierci.

Szlak indukcji zewnątrzkomórkowej i wewnątrzkomórkowej

Po związaniu liganda z receptorem dochodzi do zmiany konformacyjnej tego receptora i aktywacji białek efektorowych. W następstwie aktywowane zostają enzymy z rodziny kaspaz, których funkcją jest enzymatyczny rozkład białek i innych cząsteczek wewnątrzkomórkowych. Aktywują również kolejne białka dokonujące egzekucji komórki, takie jak czynnik fragmentacji DNA (DFF, ang. DNA fragmentation factor), który odpowiedzialny jest za rozpad DNA na krótkie odcinki o równej długości.

W wyniku zadziałania czynników indukujących apoptozę komórek, wewnątrzkomórkowa machineria kontrolująca (np. system punktów kontrolnych cyklu komórkowego, czy wewnątrzkomórkowe receptory np. poziomu jonów wapniowych) powoduje pośrednio permeabilizację błony mitochondrialnej, a w jej wyniku wypływ różnego rodzaju cząsteczek do cytoplazmy.

W następstwie tego procesu kaspaza 9, białko Apaf 1 oraz cytochrom c tworzą apoptosom, który powoduje aktywację kaskady kaspaz oraz rozkład komórki. Dochodzi do enzymatycznego rozkładu cytoszkieletu, degradacji DNA oraz zahamowania syntezy ATP, co prowadzi do inhibicji łańcucha oddechowego oraz rozpadu komórki [2].

Proces apoptozy komórkowej – białko p53

Procesy regulujące apoptozę zostały dość dobrze poznane. Wiążą się one m.in. z regulowaniem poziomu ekspresji białek antyapoptotycznych oraz proapoptotycznych. Do apoptozy dochodzi, jeśli przeważają białka proapoptotyczne z rodziny Bcl-2 znajdujące się na błonie mitochondriów.

Ważną rolę odgrywają również cząsteczki hamujące białka proapoptotyczne – inhibitory apoptozy, np. IAP (ang. inhibitor of apoptosis protein). W wypadku wysokiej ekspresji genów tychże inhibitorów, apoptoza może zostać zahamowana.

Istotnym czynnikiem w regulacji apoptozy jest białko p53. Jest to tzw. „strażnik genomu”. Białko p53 kieruje komórkę na drogę programowanej śmierci, jeśli dojdzie do nieodwracalnych uszkodzeń DNA. Nie dopuszcza tym samym do przekazywania dalej wadliwej informacji genetycznej.

W większości typów nowotworów gen kodujący to białko jest zmutowany i przez to nie może pełnić swojej funkcji. Dochodzi również do nadekspresji inhibitorów p53 lub obniżonej ekspresji genu kodującego p53.

Sygnały apoptotyczne mogą być również „zagłuszane” przez silne sygnały prożyciowe. Wysoki poziom ekspresji ważnych białek związanych z przeżyciem komórki (kinaza Akt, białko mTOR), ich konstytutywna aktywacja, niski poziom ekspresji inhibitorów wymienionych białek to procesy zachodzące w komórkach nowotworowych, które mają na celu uchronić je przed śmiercią [3].

Leki indukujące apoptozę komórek nowotworowych

Obecne metody leczenia

Apoptoza komórek nowotworowych wywołana przez stan hipoksji lub ischemii może być powodowana przez terapię antyangiogenną (angiogeneza) zapobiegającą tworzeniu nowotworowych naczyń krwionośnych. Apoptoza wskutek podwyższenia poziomu RFT w komórkach nowotworowych może nastąpić jako efekt radioterapii.

Rozwijane strategie leczenia

Terapeutyczne przeciwciała lub drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz mogą powodować apoptozę poprzez zahamowanie prożyciowych szlaków sygnałowych. Ludzkimi przeciwciałami oddziałującymi na receptory śmierci znajdującymi się w fazie badań klinicznych są np. tigatuzumab, drozitumab czy mapatumumab.

Małocząsteczkowe inhibitory prożyciowych członków rodziny Bcl-3 bezpośrednio zaburzają strukturę białka docelowego. W fazie klinicznej znajdują się obecnie obatoklax oraz gossipol.

Obiecującą terapią są strategie związane z interferencją RNA ukierunkowaną np. na inhibicję białek prożyciowych z rodziny Bcl-2. Interferencja RNA polega na potranslacyjnym zahamowaniu ekspresji genów na poziomie mRNA przez krótkie odcinki komplementarnego w stosunku do docelowego RNA. Obecnie nie szczędzi się wysiłku w celu pokonania trudów związanych z przenikaniem leku do komórki, niską stabilnością cząsteczek w ustroju oraz nacelowaniem na komórki nowotworowe (terapia celowana molekularnie).

Oprócz wymienionych, rozwija się również wiele innych strategii przeciwnowotworowych mających na celu aktywację apoptozy komórek nowotworowych, jednak nie doszły one jeszcze do fazy badań klinicznych. Warto wspomnieć np. o małocząsteczkowych inhibitorach kinaz białkowych (ważne czynniki odpowiedzialne za przekazywanie sygnałów prożyciowych) czy strategiach mających na celu zahamowanie IAP [4].

Co to jest apoptoza komórek – podsumowanie

Indukcja procesu apoptozy jest jednym z głównych celów projektowanych terapii przeciwnowotworowych. Wynika to z rozwiniętych mechanizmów oporności komórek nowotworowych na programowaną śmierć.

Istnieje wiele obiecujących strategii i leków onkologicznych, które muszą zostać poddane dalszej ewaluacji w celu włączenia ich do praktyki leczniczej.

 

Apoptoza komórek – na czym polega? PRZYPISY:

  1. Rudnicka K.W., Szczęsna E., Miszczyk E., Mikołajczyk-Chmiela M.; Apoptoza i autofagia – mechanizmy i metody detekcji ; Postępy Biologii Komórki 2011; 38; 247-265
  2. Stępień A., Izdebska M., Grzanka A.; Rodzaje śmierci komórki; Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2007; 61; 420-428
  3. Bielak – Żmijewska A.; Mechanizmy oporności komórek nowotworowych na apoptozę; Kosmos. Problemy nauk biologicznych 2003; 157-171
  4. Ocker M., Hopfner M.; Apoptosis-modulating drugs for improved cancer therapy; European Surgical Research 2012; 48; 111-120

 

ZOBACZ WIĘCEJ:  BIOLOGIA NOWOTWORÓW