Wprowadzenie do szerokiego użytku przeciwciał monoklonalnych i inhibitorów kinaz tyrozynowych stanowiło ostatni wielki przełom w leczeniu nowotworów. Od czasu popularyzacji tych leków minęło kilkanaście lat. Przez długi czas byliśmy świadkami kolejnych prób zmierzających do poprawy wyników leczenia raka. Na początku XXI wieku badacze powrócili do koncepcji przywrócenia właściwego działania mechanizmu układu odpornościowego Pacjenta w walce z chorobą nowotworową. Ten trop okazał się strzałem w dziesiątkę. Ostatnie lata przyniosły dynamiczny rozwój nowego obszaru badań tzw. immuno-onkologii. Immunoterapia nowotworów – obok chirurgii, radioterapii, chemioterapii oraz terapii ukierunkowanych molekularnie – została uznana za podstawową (i bardzo perspektywiczną) metodę leczenia nowotworów złośliwych.


W 2018 roku Komitet Noblowski przyznał nagrodę Nobla z zakresu medycyny dla prof. Jamesa P. Allisona z USA oraz Tasuku Honjo z Japonii. Naukowcy zostali uhonorowani za ich wkład w rozwój immunoterapii nowotworów. Jest to strategia leczenia opierająca się na aktywacji uśpionego i nieprawidłowo działającego układu immunologicznego, który pozwolił komórkom nowotworowym na ucieczkę spod jego nadzoru, doprowadzając do rozwoju choroby.

Ostatnie lata przyniosły imponujące odkrycia dotyczące punktów kontroli układu immunologicznego (checkpoints). Okazało się, że komórki nowotworowe posiadają zdolność „oszukiwania” układu immunologicznego, który wyhamowany przez stymulację punktów kontroli immunologicznej, nie potrafi rozpoznać neoantygenów nowotworowych ani wyprodukować odpowiedniej liczby aktywowanych limfocytów T (odpowiadających za niszczenie komórek rakowych).

Odkrycie cząsteczek immunokompetentnych, które potrafią hamować interakcje komórki nowotworowej z komórkami prezentującymi antygen czy komórkami efektorowymi, stanowił źródło wielkiego postępu w onkologii i onkohematologii.

Immunoterapia nowotworów nie jest koncepcją nową, a jej skuteczność w onkologii udowodniono już w XIX wieku (Coley), choć nie potrafiono jeszcze wtedy wytłumaczyć mechanizmu skuteczności. Leczeniem znanym od lat jest np. wykorzystanie szczepionki BCG w przedinwazyjnym raku urotelialnym pęcherza moczowego czy terapia interferonami – tłumaczy Jarosław Gośliński, redaktor portalu immuno-onkologia.pl.

Wiedza badaczy i naukowców na temat immunoterapii nowotworów dynamicznie się poszerza. Pojawiają się nowe koncepcje, a na świecie prowadzi się obecnie setki badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo nowych cząsteczek w leczeniu raka. Choć przed nami nadal wiele niewiadomych, to już dziś immunoterapia rama została uznana – obok chirurgii, radioterapii, chemioterapii i terapii molekularnych – za jedną z głównych metod leczenia nowotworów złośliwych.

JAK DZIAŁA IMMUNOTERAPIA NOWOTWORÓW (SWOISTA I NIESWOISTA)

Dynamiczny rozwój immunoterapii chorób nowotworowych – którego jesteśmy świadkami – był na początku XXI wieku sporym zaskoczeniem po sceptycyzmie, z jakim spotkały się próby wykorzystania immunostymulatorów czy antygenowych szczepionek przeciwnowotworowych (immunoterapia czynna swoista i nieswoista).

Obecnie trudno już wyobrazić sobie kompleksowe leczenie raka bez próby wykorzystania metod immunologicznych na jednym z etapów terapii. Pojawiły się rejestracje immunoterapeutyków, takich jak cytokiny stymulujące układ odpornościowy czy przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorom powierzchniowym komórek nowotworowych (immunoterapia bierna).

Szczegółowe poznanie mechanizmów ucieczki komórek rakowych spod nadzoru układu immunologicznego oraz sposobów stymulacji przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej otworzyło drogę do stworzenia nowej generacji leków – immunoterapii ukierunkowanej na immunologiczne punkty kontroli. Nastała nowa era w leczeniu niektórych chorób nowotworowych, takich jak: czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak pęcherza moczowego, rak nerki czy nowotwory regionu głowy i szyi.

IMMUNOTERAPIA W LECZENIU CZERNIAKA I RAKA PŁUCA. CZYNNIKI PREDYKCYJNE

Aktualnie, najbardziej efektywne metody immunoterapii nowotworów polegają na blokowaniu formowania się ujemnej synapsy immunologicznej w węzłach chłonnych i guzie nowotworowym. Pierwszym przeciwciałem wykorzystywanym do leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka był ipilimumab, blokujący cząsteczkę CTLA-4 na limfocytach.

Odkryto również przeciwciała anty-PD-1 i anty-PD-L1, które z zastosowano w terapii różnych zaawansowanych nowotworów. Immunoterapeutykiem z tej grupy jest niwolumab (przeciwciało anty-PD-1) zarejestrowane w Europie i USA do leczenia chorych na czerniaka i niedrobnokomórkowego raka płuca. Wskazaniem do stosowanie niwolumabu jest również rak nerkowokomórkowy, klasyczny chłoniak Hodgkina, płaskonabłonkowy rak głowy i szyi oraz rak urotelialny.

W podobnych wskazaniach została zarejestrowana cząsteczka immunokompetentna anty-PD-1 pembrolizumab, która może być dodatkowo stosowana u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w pierwszej linii leczenia ( tylko u chorych z ekspresją PD-L1 na ponad 50% komórek nowotworowych).

Przeciwciała anty-PD-L1 znalazły zastosowanie w leczeniu zaawansowanych nowotworów: niedrobnokomórowego raka płuca (atezolizumab), raka pęcherza (durwalumab) czy raka endokrynnego skóry (awelumab).

Z uwagi na mechanizm działania wspomnianych przeciwciał anty-PD-1 i anty-PD-L1 czynnikiem predykcyjnym immunoterapii nowotworów warunkującym skuteczność leczenia powinna być ekspresja PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych oraz komórek prezentujących antygen. Ostatnie badania wskazują, że wystąpienie tej ekspresji nie gwarantuje jednak odpowiedzi na leczenie. Okazało się, że immunoterapia może zadziałać również u chorych, których komórki nie wykazują ekspresji PD-L1.

Ważnym czynnikiem predykcyjnym dla immunoterapii ukierunkowanej na immunologiczne punkty kontroli wydaje się być również liczba mutacji w komórkach nowotworowych. Pacjenci onkologiczni z guzami z dużą liczbą mutacji i neoantygenów, o wysokiej immunogenności, częściej i dłużej odpowiadają na leczenie.

Odpowiednia kwalifikacja i optymalny dobór pacjentów, którzy odniosą korzyść z zastosowania immunoterapii przeciwnowotworowej nadal pozostaje wyzwaniem i wymaga dalszych badań.

DOSTĘP DO IMMUNOTERAPII RAKA W POLSCE

W Polsce funkcjonuje obecnie program lekowy w ramach którego Ministerstwo Zdrowia objęło refundacją niwolumab oraz pembrolizumab w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Wcześniej polscy pacjenci mieli dostęp jedynie do ipilimumabu w tym wskazaniu.

W maju 2018 roku w ramach aktualizacji listy leków refundowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia polscy pacjenci zyskali dostęp do leczenia immunoterapią (niwolumab, pembrolizumab w ramach programu lekowego) zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. Niwolumab jest refundowany również w terapii zaawansowanego raka nerki oraz chłoniaka Hodgkina. Pozostałe przeciwciała takie jak durwalumab czy atezolizumab nie są obecnie dostępne i refundowane w naszym kraju.

W sytuacji ograniczonego dostępu do niektórych cząsteczek, chorzy są zmuszeni opłacać immunoterapię z własnych środków, organizować zbiórki pieniędzy lub szukać otwartych badań klinicznych. Problemem są bardzo wysokie koszty immunoterapii nowotworów, które przewyższają możliwości finansowe większości Pacjentów oraz budżetu Narodowego Funduszu Zdrowia.

Potrzeba także dalszych badań nad czynnikami predykcyjnymi, które pozwolą precyzyjnie określić grupy chorych, mogących odnieść największą korzyść z zastosowanego leczenia. Niezbędny jest również czas – immunoterapia nowotworów jest strategią leczenia, która nie działa natychmiast po podaniu jak klasyczna chemioterapia cytostatykami. W przypadku pacjentów z bardzo zaawansowaną formą choroby i przerzutami, efekt terapeutyczny może pojawić się zbyt późno.

BADANIA KLINICZNE NAD LEKAMI IMMUNOLOGICZNYMI

W refundacji – w ramach programów lekowych – dostępne są obecnie dla polskich chorych takie leki jak niwolumab, ipilimumab czy pembrolizumab. W kolejce na rejestrację i wejście do praktyki leczniczej czekają kolejne cząsteczki immunkompetentne np. atezolizumab czy durwalumab, których skuteczność podlega jeszcze ocenie w ramach zaawansowanych badań klinicznych.

W sierpniu 2017 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała na terenie Stanów Zjednoczonych pierwszą terapię genową typu CAR T w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL). Zdaniem wielu ekspertów – terapia CAR-T może w przyszłości przynieść ogromny przełom w walce z chorobą nowotworową.

Na terenie Polski prowadzonych jest wiele badań klinicznych dotyczących immunoterapii w wielu typach nowotworów. Utrudnieniem dla pacjentów pozostają jednak ostre kryteria kwalifikacji oraz ograniczony dostęp do informacji o aktualnie prowadzonych rekrutacjach.

Pacjenci zainteresowani badaniami klinicznymi w pierwszej kolejności powinni skonsultować możliwość i zasadność udziału w badaniach u swojego specjalisty prowadzącego leczenie onkologiczne. Część chorych decyduje się również na poszukiwanie badań klinicznych na własną rękę. Strony, które warto odwiedzić:

  • https://clinicaltrials.gov/
  • www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/impacting-all-cancers
  • www.immuno-onkologia.pl
  • www.ecz-otwock.pl/197/badania-kliniczne-granty

 

Konsultacja merytoryczna: dr n. med. Aleksander Grous – specjalista chirurgii ogólnej oraz chirurgii onkologicznej – ekspert w Europejskim Centrum Zdrowia Otwock. Klinika Nowotworów Piersi I Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii-Instytut w Warszawie.

Immunoterapia nowotworów – przeciwciała anty-PD-1 i anty-PD-L1
4.2 (84.8%) 50 votes