Leczenie czerniaka skóry

Rak skóry to w zasadzie trzy główne nowotwory o różnym przebiegu. Najczęstszy jest rak podstawnokomórkowy skóry o przebiegu wieloletnim, nawet jeśli jest nieleczony. Rzadszy jest rak płaskonabłonkowy skóry, który daje przerzuty u około 20% chorych i jest nowotworem szybko postępującym. Trzecim nowotworem skóry jest czerniak – najgroźniejszy i najgorzej rokujący ze względu na agresywny rozwój i częste przerzuty towarzyszące chorobie. Czerniak, który stanowi w polskiej populacji około 1% wszystkich nowotworów jest bardzo trudny w leczeniu. W ostatnim czasie pojawiło się jednak kilka innowacyjnych opcji terapeutycznych, które pozwalają mieć nadzieję na poprawę skuteczności leczenia zaawansowanego czerniaka skóry w Polsce.

Przedstawiamy poradnik dotyczący nowoczesnego leczenia czerniaka skóry przygotowany we współpracy z Europejskim Centrum Zdrowia Otwock, ośrodkiem specjalizującym się w kompleksowym i nowoczesnym leczeniu nowotworów.

Podstawowe leczenie czerniaka

Podstawowym sposobem leczenia chorych na czerniaka skóry jest postępowanie chirurgiczne.  Leczenie czerniaka z wykorzystaniem chirurgii obejmuje:

• biopsję wycinającą zmiany podejrzanej – margines zdrowych tkanek 1-3 mm, wymagane badanie materiału pooperacyjnego, biopsja może być wykonana przez chirurga ogólnego w znieczuleniu miejscowym;
• w przypadku stwierdzenia czerniaka skóry (leczenie należy prowadzić w ośrodku specjalistycznym) poszerzenie marginesów wycięcia;
• biopsję węzła wartowniczego – w celu wykrycia przerzutów raka do układu chłonnego;
• leczniczą limfadenektomię regionalną – w przypadku stwierdzenia przerzutów w węźle wartowniczym;
• wycięcie przerzutów raka, wycięcie zmiany  miejscowej w przypadku progresji choroby.

Wyniki leczenia uzupełniającego w czerniaku skóry pozostają niezadowalające. Przeżycie i jakość życia chorych są uwarunkowane właściwym postępowaniem chirurgicznym, zarówno w zakresie leczenia ogniska pierwotnego, jak i układu chłonnego. Wycięcie miejscowe, zapewniające doszczętność leczenia czerniaka i dające największa szansę wyleczenia, opiera się na zachowaniu odpowiednich marginesów tkanek zdrowych.

zobacz: OBJAWY CZERNIAKA

Czerniak skóry leczenie

Mimo postępów jakie dokonały się w diagnostyce i leczeniu czerniaka skóry w ostatnich latach, skuteczność terapii tego nowotworu zależy przede wszystkim od stopnia zaawansowania ogniska pierwotnego w momencie rozpoczęcia leczenia. Niestety z obserwacji wynika, że nawet w przypadku stosunkowo niskiego zaawansowania ogniska pierwotnego u około 15-20% chorych dojdzie do nawrotu choroby. U pacjentów z czerniakiem skory o grubości co najmniej 4 mm w momencie rozpoznania odsetek ten jest jeszcze wyższy. Nawrót czerniaka może mieć charakter wznowy miejscowej (zlokalizowanej w bliźnie i zawierający element nacieku czerniaka w ciągłości z blizną po wyciętej zmianie pierwotnej), przerzutów in-transit (przerzuty do skóry lub tkanki podskórnej zlokalizowane powyżej 2 cm od ogniska pierwotnego czerniaka pomiędzy ogniskiem pierwotnym a regionalnym spływem chłonny), przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych lub przerzutów do odległych narządów.

W przypadku zmian resekcyjnych, niezależnie od stopnia klinicznego zaawansowania czerniaka skóry najskuteczniejsza metodą terapii pozostaje chirurgiczne leczenie czerniaka, polegające na radykalnym wycięciu ogniska nowotworu. W przypadku zmian nieresekcyjnych – w sytuacji gdy wielkość, lokalizacja lub wieloogniskowość nowotworu skóry nie pozwalają na przeprowadzenie radykalnego leczenia chirurgicznego czerniaka, można rozważyć następujące metody leczenia: izolowana perfuzja kończynowa z hipertermią lub w normotermii, izolowana infuzja kończynowa, elektrochemioterapia (ECT), radioterapia, systemowe leczenie czerniaka.

Elektrochemioterapia (ECT) polega na wykorzystaniu powstających pod wpływem pola elektrycznego mikroporów w błonach komórkowych do zwiększenia efektywnego stężenia leku cytotoksycznego w komórce. Najczęściej stosowanymi lekami cytotoksycznymi są: bleomycyna lub cisplatyna. Cytotoksyczny wpływ leków na komórki nowotworowe przy wykorzystaniu elektrochemioterapii wzrasta według różnych autorów od kilku do kilkuset razy. Raportowany odsetek odpowiedzi przy zastosowaniu elektrochemioterapii u chorych na zaawansowanego czerniaka skory wynosi 48-90%. Dodatkową zaletą ECT jest możliwość jej stosowania w obrębie pól wcześniej napromienianych oraz powtarzalność zabiegów.

Hipertermia w leczeniu czerniaka

Wskazaniem do leczenia skojarzonego z wykorzystaniem napromieniania i hipertermii są chorzy na nieoperacyjnego czerniaka skóry ze względu na miejscowe jak i regionalne zaawansowanie, pacjenci, którzy odmówili leczenia operacyjnego oraz chorzy z rozsiewem procesu nowotworowego, u których ogniska nowotworu powodują znaczne dolegliwości takie jak ból czy krwawienie.

– Od 1997 roku w Danii, w zaleceniach terapeutycznych u chorych na czerniaka skóry znajduje się leczenie napromienianiem w skojarzeniu z hipertermią. Leczenie hipertermią jest refundowane w Danii od 2008 roku. Zalecenia opierają się na badaniu klinicznym ESHO 3-85 opublikowanym, przez Overgaarda i współpracowników, w Lancecie w 1995 roku. W badaniu wykazano, że zastosowanie radioterapii w skojarzeniu z hipertermią zwiększyło odsetek całkowitych regresji miejscowych po 2 latach z 28 do 46% – tłumaczy konsultant Europejskiego Centrum Zdrowia Otwock dr n. med. Andrzej Radkowski  – radioterapeuta, onkolog Affidea Polska.

U pacjentów z czerniakiem skóry stosuje się różne techniki hipertermii. Istotą jest dostarczenie energii i podgrzanie wybranych obszarów tkanek do temperatury 43 stopni Celsjusza. W miejscowej hipertermii ciepło jest dostarczane na obszar guza  przy użyciu mikrofal, fal częstotliwości radiowej lub ultradźwięków. Wyboru dokonuje się w zależności od lokalizacji ogniska choroby. Zwykle ciepło dostarczane jest na głębokość nie większą niż 4-5 cm. Skuteczność zastosowanej dawki mierzona jest w minutach uzyskania temperatury równoważnej 43 stopni. Wymagane jest utrzymanie zaleconej temperatury przez okres około 1 godziny. Techniki regionalnej perfuzji mogą być stosowane w leczeniu zmian na rękach i nogach lub w narządach takich jak wątroba lub płuca. W tej procedurze krew pacjenta jest podgrzewana pozaustrojowo, a następnie pompowana z powrotem do kończyny lub narządu. Leki przeciwnowotworowe są powszechnie podawane podczas tego leczenia.

Jak tłumaczy konsultant Europejskiego Centrum Zdrowia Otwock  dr n. med. Andrzej Radkowski  – radioterapeuta, onkolog Affidea Polska – Wiele z badań klinicznych wykazało znaczne zmniejszenie rozmiaru guza, gdy hipertermię łączy się z innymi metodami leczenia. Jednak nie wszystkie z tych badań wykazały poprawę przeżyć u pacjentów. Hipertermia w skojarzeniu z radioterapią powinna być już dziś standardowym leczeniem chorych na miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy. Głównym ograniczeniem w szerszym wykorzystaniu hipertermii jest niedostateczna ilość sprzętu i czasochłonność stosowania tej procedury. 

Hipertermia w leczeniu nowotworu

Hipertermia jest praktycznie zawsze stosowana z innymi formami terapii przeciwnowotworowej, takimi jak radioterapia czy chemioterapia. Hipertermia może powodować, że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na promieniowanie lub może uszkadzać inne komórki nowotworowe, które nie są wrażliwe na promieniowanie. Skojarzenie hipertermii i radioterapii wymaga zachowania ściśle określonych warunków, gdyż często są one podawane w odstępie jednej godziny od siebie. Hipertermia może również zwiększyć skuteczność niektórych leków przeciwnowotworowych.

Systemowe leczenie zaawansowanego czerniaka skóry

Wyniki leczenia chorych na czerniaki skóry w IV stopniu zaawansowania pozostają niezadowalające. W ostatnich latach wprowadzono jednak nowe metody leczenia systemowego, które przyniosły istotne wydłużenie czasu przeżycia. Postępy w leczeniu systemowym uogólnionego czerniaka (przy niewielkiej skuteczności klasycznych leków cytotoksycznych, z których podstawowym jest dekarbazyna) wiążą się z dwoma mechanizmami terapii:

• LECZENIEM UKIERUNKOWANYM MOLEKULARNIE za pomocą inhibitorów kinaz tyrozynowych (przede wszystkim inhibitorów białka BRAF – wemurafenibu lub dabrafenibu, jeszcze lepsze wyniki uzyskuje się przy kojarzeniu tej terapii z inhibitorami MEK, np. trametynibem).

Odkrycie, że mutacja genu BRAF odpowiada za rozwój aż 50-70% czerniaków skóry w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych, pozwoliło opracować terapie ukierunkowane molekularnie przeciw przyczynie choroby. Leczenie celowane zaawansowanego czerniaka polega na blokowaniu nieprawidłowego białka kodowanego przez zmutowany gen BRAF.

Leczenie czerniaka Wemurafenib

Wemurafenib jest pierwszym lekiem ukierunkowanym molekularnie, który został zarejestrowany do leczenia zaawansowanego czerniaka. Wszystkie badania kliniczne faz I-III prowadzone u chorych na zaawansowanego czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600 wykazały wysoką skuteczność tego leku w postaci wysokiego odsetka odpowiedzi na leczenie i wydłużonego czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem należy potwierdzić obecność mutacji BRAF za pomocą walidowanego testu. W 2012 roku potwierdzono skuteczność innego inhibitora BRAF – dabrafenibu, który jest podobny do wemurafenibu pod względem skuteczności i toksyczności. W badaniu klinicznym porównującym skuteczność dabrafenibu i dakarbazyny, które objęło 250 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem wykazującym obecność mutacji BRAV, wykazano istotną poprawę czasu wolnego od progresji i częstości odpowiedzi (ORR) na rzecz dabrafenibu.  Lek został objęty refundacją w Polsce w 2015 roku w ramach programu lekowego.

W badaniach II i III fazy potwierdzono również skuteczność inhibitorów MEK w leczeniu chorych na przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF lub NRAS. Jednym z bardziej obiecujących leków w tej grupie jest trametynib. W 2014 roku potwierdzono, że skojarzenie inhibitora BRAF (dabrafenibu) z inhibitorem MEK (trametynibem) wydłuża przeżycia wolne od progresji choroby w porównaniu z monoterapią dabrafenibem. Wydaje się, że przyszłość terapii inhibitorami MEK wiąże się z leczenie skojarzonym z inhibitorami MEK, gdyż może to przełamywać mechanizmy oporności na monoterapię i wydłużać czas przeżycia chorych. Wyzwaniem pozostaje ustalenie optymalnego sekwencjonowania leczenia immunoterapią oraz lekami celowanymi molekularnie u chorych na czerniaki z obecnością mutacji BRAF.

• IMMUNOTERAPIĄ NIESWOISTĄ hamującą ogólnoustrojowe mechanizmy immunosupresji w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej (głównie za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-CTLA4 – ipilimumabu oraz blokowania punktów kontrolnych PD-1/PDL-1, np. niwolumab lub pembrolizumab).

Badania nad nowymi preparatami immunomodulującymi działającymi na punkty kontrolne układu immunologicznego (receptor PD-1 i jego ligand PD-L1) i stymulującymi w ten sposób czynność limfocytów T są bardzo obiecujące. Przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) w monoterapii lub w kombinacji z ipilimumabem spowodowały długotrwałą korzyść kliniczną u części pacjentów z zaawansowanym czerniakiem i znaczne odsetki odpowiedzi. W lipcu 2016 roku Ministerstwo Zdrowia objęło refundacją w ramach programu lekowego niwolumab i pembrolizumab w leczeniu 1 i 2 linii zaawansowanego czerniaka u dorosłych. Wcześniej polscy pacjenci mieli dostęp jedynie do leczenia ipilimumabem.

zobacz więcej o immuno-onkologia w terapii czerniaka

 

Rak podstawnokomórkowy skóry

Rak podstawnokomórkowy skóry jest nowotworem o małym potencjale przerzutowania, jednak o dużym potencjale miejscowego naciekania. W tym kontekście niezwykle ważny jest sposób pierwotnego leczenia. Podstawą jest chirurgiczne leczenie czerniaka, a inne metody wiążą się z możliwością nieradykalnego usunięcia i tym samym ryzykiem wznowy. Lecząc zmianę pierwotną należy utrzymać radykalizm, przy starannym i maksymlanym zachowaniu funkcji oraz spełnieniu wymagań estetycznych. W przypadku niemożliwości dokonania operacji chirurgicznej lub braku aprobaty pacjenta akceptowane są inne (miejscowe) metody leczenia raka skóry. Mogą one być zastosowane jedynie w przypadku raka podstawnokomórkowego skóry o niskim ryzyku nawrotu i przy bardzo starannym prowadzeniu badań kontrolnych. Do alternatywnych metod leczenia raka podstawnokomórkowego skóry zalicza się m.in.: powierzchownie: 5-fluorouracyl, imikwimod, diklofenak, peeling chemiczny, terapię fotodynamiczną oraz miejscowo: laseroterapię, krioterapię, elektrokoagulację, radioterapię. Postępowaniem z wyboru jest jednak klasyczna, doszczętna operacja chirurgiczna, która daje najlepsze rokowania dla pacjenta.

Terapia raka płaskonabłonkowego skóry

Leczenie raka płaskonabłonkowego skóry ma zazwyczaj charakter zabiegu chirurgicznego, w razie potrzeby z wtórnymi zabiegami plastycznymi. Usuwanie węzłów chłonnych u chorego powinno być poprzedzone, z uwagi na rzadkość występowania przerzutów raka skóry, badaniem histologicznym podejrzanego węzła. Po weryfikacji histologicznej, niekiedy przy trudnościach operacyjnych, mogą być stosowane techniki leczenia miejscowego: elektrokoagulacja, laseroterapia czy napromienianie. Chemioterapia jest stosowana wyjątkowo w przypadkach mnogich, rozległych zmian. Wszystkie metody leczenia poza operacyjnym są możliwe tylko w specjalistycznych ośrodkach onkologicznych.

 

Leczenie czerniaka skóry. Terapia zaawansowanych nowotworów skóry: opracował Jarosław Gośliński, portal onkologiczny zwrotnikraka.pl na podstawie:

A.Deptała, M.Z.Wojtukieiwcz, Onkologia w praktyce lekarza rodzinnego, Gdańsk 2016; M.Krzakowski, P.Potemski, K.Warzocha, P.Wysocki, Onkologia Kliniczna TOM II Gdańsk 2015; pod red. J. Kornafel, Nowotwory szyjki macicy, Warszawa 2011′ M. Pawlicki, J. Legutko, Zarys diagnostyki nowotworów złośliwych oraz opieki w trakcie i po leczeniu onkologicznym, Warszawa 2013.; J.Jassem, M. Krzakowski, Złośliwe nowotwory skóry, Gdańsk 2011.; R.Kordek, Onkologia, podręcznik dla studentów i lekarzy, Gdańsk 2013.; M.Krzakowski, A.Kawecki, Nowotwory złośliwe, Tom II, wydanie polskie, Lublin 2012.; Materiały z konferencji Onkologia 2016 – Podsumowanie organizowanej przez Fundację im. dr Macieja HIlgiera w dniu 15/12/2016 w Warszawie.

 

ZOBACZ: NOWOTWORY SKÓRY