Polecamy artykuł Nowe strategie terapeutyczne w immunoterapii, który ukazał się w e-booku PZWL Najnowsze wytyczne postępowania w wybranych jednostkach chorób onkologicznych. Cała publikacja jest dostępna do pobrania TUTAJ.

Równoczesne oddziaływanie na różne immunologiczne punkty kontroli obecne na powierzchni limfocytów T, na komórkach nowotworowych oraz na komórkach prezentujących antygen.

Jesienią 2020 roku, na podstawie badania CheckMate 9LA, decyzją Komisji Europejskiej zarejestrowano pierwszą podwójną inhibicję immunologicznych punktów kontrolnych w połączeniu z ograniczoną chemioterapią u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.

Zastosowanie niwolumabu (przeciwciało anty-PD-1) i ipilimumabu (przeciwciało anty-CTLA-4) w skojarzeniu z dwoma cyklami chemioterapii w leczeniu 1. linii przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca dawało wydłużenie przeżycia całkowitego (ang. overall survival – OS; 15,6 vs 10,9 miesiąca) chorych niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych i typu histologicznego guza, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.

Analiza przeprowadzona w badaniu wykazała, iż podwójna blokada cząsteczek immunologicznych punktów kontroli w skojarzeniu z dwoma cyklami chemioterapii obniża ryzyko zgonu o 31% w porównaniu z samą chemioterapią. Mediana czasu wolnego od progresji (ang. progression free survival – PFS) przy leczeniu skojarzonym wyniosła 6,8 miesiąca wobec 5,0 miesięcy przy leczeniu tylko chemioterapią.

Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate – ORR) był istotnie wyższy przy astosowaniu niwolumabu i ipilimumabu w skojarzeniu z dwoma cyklami chemioterapii niż przy zastosowaniu samej chemioterapii: 38 vs 25%.

Schematy leczenia chemio- i immunoterapią znalazły swoje zastosowanie również w leczeniu chorych z drobnokomórkowym rakiem płuca. W badaniach CASPIAN i IMpower133 wykazano, iż dodanie przeciwciała blokującego cząsteczkę PD-L1 do chemioterapii ma korzystniejszy wpływ na przeżycie chorych niż sama chemioterapia.

W obu badaniach mediana czasu przeżycia całkowitego była istotnie dłuższa w grupie otrzymującej immunoterapię w połączeniu z chemioterapią (opartą na związkach platyny i etopozydu) w porównaniu z grupą otrzymującą tylko chemioterapię (odpowiednio w badaniu CASPIAN: 13 vs 10,3 miesiąca; w badaniu IMpower133: 12,3 vs 10,3 miesiąca).

Jednak nie we wszystkich badaniach klinicznych udało się uzyskać istotne wydłużenie czasu przeżycia chorych otrzymujących skojarzoną immunoterapię z chemioterapią. W badaniu CA184-156 wykazano brak istotnego wydłużenia czasu przeżycia u chorych otrzymujących ipilimumab (przeciwciało anty-CTLA-4) w skojarzeniu ze standardową chemioterapią, podobnie brak istotnych różnic dla wartości czasu całkowitego przeżycia odnotowano w badaniu KEYNOTE-604 u chorych otrzymujących pembrolizumab w skojarzeniu ze schematem platyna i etopozyd w porównaniu z chorymi otrzymującymi samą chemioterapię.

Nasuwa to pytanie o optymalną kombinację stosowania chemioterapii z inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych w leczeniu pierwszego rzutu chorych z rozległą postacią raka drobnokomórkowego (ang. extensive-stage small cell lung cancer – ES-SCLC). Czasy przeżycia chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których stosowano inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych, są zdecydowanie dłuższe w porównaniu z czasami przeżycia chorych z ES-SCLC.

Może to być związane z niższą ekspresją cząsteczki PD-L1 na komórkach drobnokomórkowego raka płuca (DRP) w porównaniu z komórkami NDRP. Możemy stwierdzić, że w przypadku DRP interakcja cząsteczek PD-1/PD-L1 nie jest głównym szlakiem wyhamowania aktywności przeciwnowotworowej limfocytów T. W związku z tym blokada innych immunologicznych punktów kontrolnych wydaje się niezbędna do wywarcia maksymalnych korzyści z leczenia ICIs.

Czy zatem stosowanie przeciwciał anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w połączeniu z inhibitorami innych immunologicznych punktówkontroli może zwiększyć korzyść kliniczną chorych otrzymujących takie leczenie?

Zhao i wsp. zbadali molekularne podstawy takiej synergii. Połączone immunoterapie ukierunkowane na zablokowanie cząsteczki CTLA-4 i cząsteczki PD-1 lub CTLA-4 i PD-L1 wykazują lepsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu z blokadą tylko jednej z tych molekuł. Autorzy stwierdzili, że cząsteczki PD-L1 i CD80 (cząsteczka kostymulująca odgrywająca istotną rolę w stymulacji limfocytów T) heterodimeryzują w odpowiedniej konfiguracji przestrzennej (konfiguracja cis).

Badania wykazały, że cis-heterodimeryzacja cząsteczek PD-L1 i CD80 hamowała zarówno interakcje PD-L1 z PD-1, jak i CD28 z CTLA-4, natomiast zachowana była zdolność cząsteczki CD80 do aktywowania cząsteczki CD28, czyli receptora kostymulującego limfocyty T. Ponadto, ekspresja PD-L1 na komórkach prezentujących antygen zapobiegała trans-endocytozie CD80, czyli zjawisku zanikania tej cząsteczki z powierzchni komórki, w którym to pośredniczy cząsteczka CTLA-4.

W przedstawionych badaniach blokada cząsteczki PD-L1 (ale nie PD-1) atezolizumabem zmniejszała ekspresję CD80 na powierzchni komórek prezentujących antygen, jednak efekt ten został zniwelowany przez jednoczesną blokadę cząsteczki CTLA-4 przeciwciałem ipilimumab. Mechanizm ten może przełożyć się na skuteczność terapii skojarzonej z wykorzystaniem przeciwciał anty-PD-L1 i anty-CTLA-4.

W grudniu 2020 roku opublikowano wyniki zaktualizowanego badania CASPIAN, w którym oceniono skuteczność połączenia dwóch immunoterapeutyków (tremelimumabu – przeciwciało anty-CTLA-4 – wraz z durwalumabem – przeciwciało anty-PD-L1) w połączeniu z chemioterapią opartą na etopozydzie i związkach platyny.

O ile w 1. linii leczenia chorych na DRP durwalumab w połączeniu z platyną i etopozydem wykazał trwałą poprawę całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z leczeniem samą platyną z etopozydem, o tyle dodanie tremelimumabu do durwalumabu wraz z chemioterapią nie poprawiło znacząco wyników wobec leczenia samą chemioterapią.

Wyniki te przemawiają raczej za stosowaniem durwalumabu w połączeniu z platyną i etopozydem jako nowego standardu w leczeniu pierwszego rzutu chorych na DRP. Podobnie, nie uzyskano istotnych korzyści klinicznych z połączenia ipilimumabu z chemioterapią opartą na wykorzystaniu etopozydu i związków platyny w badaniu CA184-156.

Trwają badania koncentrujące się na zablokowaniu innych „ujemnych” cząsteczek obecnych na powierzchni limfocytów T. Zalicza się do nich m.in. cząsteczkę TIGIT, czyli immunoreceptor limfocytów T z domenami Ig i ITIM.

W ramach programu ASCO Virtual Scientific 2020 przedstawiono badania II fazy z wykorzystaniem przeciwciała tiragolumab (anty-TIGIT) w połączeniu z atezolizumabem (anty-PD-L1, badanie CITYSCAPE). W grupie chorych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii, podwójna blokada anty-TIGIT i anty-PD-L1 wykazała lepszą skuteczność w porównaniu z leczeniem monoterapią z zastosowaniem atezolizumabu.

Obserwowane działania niepożądane i bezpieczeństwo takiej terapii łączonej mają zostać potwierdzone w trwającym badaniu III fazy o nazwie SKYSCRAPER-01, do którego włączeni będą chorzy na NDRP z ekspresją cząsteczki PD-L1 ≥ 50% komórek nowotworowych, nieotrzymujący wcześniej leczenia systemowego.

Z kolei w badaniu SKYSCRAPER-02 oceniona będzie skuteczność zastosowania atezolizumabu w połączeniu z tiragolumabem oraz z karboplatyną lub etopozydem u chorych wcześniej nieleczonych z rozległym drobnokomórkowym rakiem płuca.

Na powierzchni limfocytów T znajduje się szereg immunologicznych punktów kontrolnych, które mają działanie przeciwstawne. Do cząsteczek, których pobudzenie zwiększa proliferację limfocytów oraz pozytywnie stymuluje rozwój odpowiedzi immunologicznej, należą CD28, CD27, OX40, CD137 czy GITR.

Z drugiej strony, do cząsteczek, których pobudzenie prowadzi do wyhamowania aktywności limfocytów T, wygaszenia odpowiedzi immunologicznej i immunosupresji zaliczamy cząsteczki CTLA-4, PD-1, ICOS, LAG-3 i TIM-3.

W chwili obecnej prowadzonych jest szereg badań, które próbują ocenić skuteczność stymulacji i/lub hamowania immunologicznych punktów kontrolnych obecnych na powierzchni limfocytów T, ale także badane są metody wzmocnienia interakcji w synapsie immunologicznej poprzez wieloreceptorowe oddziaływanie pomiędzy limfocytem T a komórką prezentującą antygen.

Aktualnie szeroko testowaną cząsteczką jest CD27, obecna konstytutywnie na powierzchni limfocytów T. CD27 jest silnym czynnikiem kostymulacyjnym w pierwszych etapach tworzenia się swoistej odpowiedzi immunologicznej – promuje ona przeżycie limfocytów T i powstawanie limfocytów T pamięci.

Nie można jednak zapominać, że cząsteczka CD27 w połączeniu z ligandem CD70, obecnym na komórkach nowotworowych, nasila powstawanie limfocytów T regulatorowych, przyczyniając się tym samym do wygaszenia odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku nowotworowym.

W badaniach przedklinicznych zastosowanie przeciwciała anty-CD27 (warlilumab) w połączeniu z niwolumabem skutkowało pobudzeniem aktywności układu immunologicznego. W tkance nowotworowej guzów litych poddanych terapii skojarzonej dochodziło do spadku odsetka limfocytów T regulatorowych, wzrostu liczby limfocytów T efektorowych w stosunku do limfocytów T regulatorowych oraz wzrostu wydzielania cytokin prozapalnych (m.in. CXCL9, CXCL10, MIP-1b i MCP) przez pobudzone komórki układu odpornościowego.

Prowadzono również badania oceniające skuteczność warlilumabu w połączeniu z atezolizumabem w immunoterapii guzów litych (badanie NCT02543645), w połączeniu z ipilimumabem u chorych na czerniaka (badanie NCT02413827) czy w połączeniu z sunitynibem u chorych na raka nerki (badanie NCT02386111).

Inną cząsteczką jest CD137, która stymuluje aktywność limfocytów T, a skuteczność terapii z przeciwciałem anty-CD137 (utomilumab) badana jest w guzach litych zarówno w formie monoterapii, terapii skojarzonej z przeciwciałem anty-PD-1 (pembrolizumab) i chemioterapią, jak i w połączeniu z chemioradioterapią.

W badaniach klinicznych testowane są również agonistyczne przeciwciała skierowane na pobudzenie cząsteczki OX40, która jest kostymulatorem limfocytów T, oraz drobnocząsteczkowe stymulatory OX40, mające większe możliwości penetracji tkanki niż cząsteczki przeciwciał monoklonalnych.

Możliwość aktywacji układu immunologicznego w wyniku zastosowania agonistycznego przeciwciała anty-OX40 oceniana jest w badaniach klinicznych w połączeniu z przeciwciałami anty-PD-L1 czy anty-CTLA-4.

Bardzo interesujące badania dotyczą białka fuzyjnego, które ma blokować cząsteczkę LAG-3 występującą na powierzchni limfocytów T. Uważa się, że obecność cząsteczki LAG-3 może przyczyniać się do promowania mikrośrodowiska guza nowotworowego poprzez nasilenie wytwarzania immunosupresyjnych cytokin przez obecne tam komórki. Zablokowanie cząsteczki LAG-3 przywraca funkcję limfocytów T cytotoksycznych, nasila ich proliferację oraz ogranicza i wyhamowuje funkcję regulatorowych limfocytów T.

W badaniach przedklinicznych prowadzonych na myszach bardzo obiecujące efekty terapii obserwowane były u chorych z białaczką, otrzymujących terapię skojarzoną anty-LAG-3 wraz z anty-PD-1 i anty-CTLA-4. Preparat IMP321 (forma białka fuzyjnego blokująca cząsteczkę LAG-3) wykazał również skuteczność kliniczną w badaniach I fazy u chorych na raka piersi.

W chwili obecnej toczą się badania I i II fazy z użyciem preparatu IMP321 w połączeniu z immunoterapią lub chemioterapią u chorych z guzami litymi. W badaniu II fazy (NCT03625323) podawane jest rozpuszczalne białko fuzyjne LAG-3 (Eftilagimod Alpha – IMP321) z pembrolizumabem. Do grupy badanej kwalifikowani są chorzy z wcześniej nieleczonym nieoperacyjnym, przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub też nawracającym NDRP lub z nawracającym lub przerzutowym drobnokomórkowym rakiem płuca. Badanie trwa do końca 2021 roku.

WARTO ZAJRZEĆ: WWW.IMMUNO-ONKOLOGIA.PL

Swoiste i nieswoiste pobudzenie układu immunologicznego na różnych poziomach jego aktywności

Stymulacja układu immunologicznego w połączeniu z innymi podejściami terapeutycznymi może odnieść sukces w leczeniu wielu nowotworów, a wyniki pierwszych badań klinicznych dają nadzieję na jej zastosowanie w praktyce klinicznej.

W obecnie trwającym badaniu I fazy (NCT03215810) badacze planują ocenę bezpieczeństwa, skutków ubocznych i korzyści związanych z podawaniem autologicznych limfocytów T naciekających guz (ang. tumor infiltrating lymphocytes – TILs) łącznie z niwolumabem. W badaniu tym komórki T zostaną pobrane chirurgicznie z próbki tkanki guza chorego, następnie namnożone i stymulowane w warunkach in vitro przy użyciu interleukiny-2 (IL-2).

W kolejnym etapie wygenerowane TILs zostaną podane choremu dożylnie, po wcześniejszej limfodeplecji, czyli tymczasowym zmniejszeniu liczby limfocytów T z krążenia chorego (autorzy zakładają, że limfocyty te są funkcjonalnie wyczerpane).

Bardzo nowatorskim podejściem w immunoterapii jest połączenie inhibitorów punktów kontroli układu immunologicznego z inhibitorami cytokin o działaniu hamującym aktywność układu immunologicznego lub z cytokinami wspomagającymi jego aktywność.

Modyfikacja mikrośrodowiska nowotworowego

Ostatnie badania istotnie poszerzyły wiedzę na temat mikrośrodowiska guza (ang. tumor microenvironment – TME) oraz aktywności układu immunologicznego znajdującego się w tkance nowotworowej.

Niektóre prace wskazują, że gruczolakoraki płuca i raki płaskonabłonkowe wykazują istotne różnice w krajobrazie immunologicznym, a co za tym idzie odmienną odpowiedź na immunoterapię z wykorzystaniem ICIs.

W raku płaskonabłonkowym kluczowymi komórkami odpornościowymi w otoczeniu komórek nowotworowych są makrofagi, które intensywnie naciekają tkanki guza. Natomiast wydaje się, że w przypadku raków gruczołowych istotną rolę immunosupresyjną pełnią „wygaszone” funkcjonalnie limfocyty T cytotoksyczne i regulatorowe limfocyty B.

Ponadto złożoność obrazu immunologicznego w guzach niedrobnokomórkowego raka płuca może wynikać z podtypu molekularnego nowotworu (np. z obecności mutacji kierujących w genie EGFR, rearanżacji genów ALK czy ROS1), obecności i aktywności czynników onkogennych, różnego obciążenia mutacyjnego nowotworu, aneuploidii guza czy z niejednorodności klonalnej komórek nowotworowych.

W immunoterapii związanej z modulacją mikrośrodowiska nowotworowego prowadzi się badania nad zastosowaniem cytokin, których celem jest wzmocnienie immunogenności guza. Przekłada się to na intensywniejszą infiltrację guza przez komórki odpornościowe, lepsze rozpoznanie jego antygenów, a tym samym zintensyfikowanie odpowiedzi immunologicznej.

Ciekawym podejściem terapeutycznym w immunoterapii nowotworów jest również stosowanie wirusów onkolitycznych, które cechują się bardzo dużą efektywnością w indukcji swoistej odpowiedzi immunologicznej. Wirusoterapia onkolityczna (ang. oncolytic virus therapy – OVT) to nowa forma immunoterapii wykorzystująca naturalne lub zmodyfikowane genetycznie wirusy do selektywnej replikacji w komórkach złośliwych i ich zabijania.

Wykorzystanie wirusów onkolitycznych w terapii chorób nowotworowych polega na wprowadzeniu do ich genomu informacji o produkcji prozapalnych cytokin czy ligandów stymulujących limfocyty T. Wirusy infekując komórki nowotworowe, powodują nasilenie ekspresji antygenów nowotworowych na powierzchni komórek oraz produkcję czynników, dla których posiadały wbudowaną informację genetyczną.

Wytworzono wiele genetycznie zmodyfikowanych wirusów onkolitycznych o zwiększonej skuteczności przeciwnowotworowej i akceptowanym profilu bezpieczeństwa. Niektóre z nich oceniono w badaniach klinicznych. Prowadzonych jest wiele badań przedklinicznych i klinicznych tej terapii w połączeniu z tradycyjnymi metodami leczenia raka, takimi jak radioterapia i chemioterapia, a także nowymi metodami immunoterapii, m.in. terapią komórkami T CAR.

Wirusoterapia onkolityczna łączona jest z immunoterapią, aby zintensyfikować efekt terapeutyczny. Zainfekowane wirusami komórki nowotworowe mogą przyciągać limfocyty T CD8-pozytywne i komórki NK do mikrośrodowiska guza i indukować PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych, wzmacniając w ten sposób napływ komórek odpornościowych do TME.

Ta kombinacja dowiodła już swojej skuteczności w badaniach klinicznych fazy Ib w leczeniu chorych z postępującym czerniakiem.

Obecnie trwa badanie oceniające skuteczność pembrolizumabu w połączeniu z wirusem Coxackie B3 (CVA21) u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Jego wyniki są spodziewane w połowie 2021 roku (NCT02824965). Próby terapii z wykorzystaniem wirusów onkolitycznych (np. Seneca Valley virus) podejmowano również w zaawansowanym drobnokomórkowym raku płuca, u chorych progresujących po leczeniu chemioterapią (NCT01017601), jednak badanie okazało się negatywne.

SPRAWDŹ: NOWE METODY LECZENIA RAKA

Nowe cząsteczki i nowe strategie w immunoterapii

Wydawałoby się, że repertuar przeciwciał przeciwko cząsteczkom PD-1 lub PD-L1 został już wyczerpany. Jednak nadal pojawiają się na rynku medycznym nowe przeciwciała anty-PD-1 czy anty-PD-L1, których budowa jest tak modyfikowana, aby zminimalizować ich wpływ na tkanki nienowotworowe i jednocześnie zintensyfikować ich potencjał przeciwnowotworowy i pobudzający układ immunologiczny.

Przykładem może być badanie III fazy LBA52 EMPOWER-Lung 1, w którym cemiplimab (nowe przeciwciało anty-PD-1) stosowano w monoterapii w 1. linii u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, z ekspresją cząsteczki PD-L1 na komórkach nowotworowych ≥ 50%. Ramieniem kontrolnym w tym badaniu było stosowanie chemioterapii dwuskładnikowej opartej na związkach platyny. W całej populacji badanej cemiplimab w monoterapii, w porównaniu z chemioterapią, znacząco wydłużył czas przeżycia chorych (22,1 vs 14,3 miesiąca, p = 0,002) oraz czas wolny od progresji (6,2 vs 5,6 miesiąca, p < 0,0001).

Co więcej, u chorych z ekspresją PD-L1 ≥ 50% mediana OS nie została osiągnięta, natomiast w ramieniu z chemioterapią wynosiła 14,2 miesiąca (p = 0,0002). W grupie z wysoką ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych mediana czasu wolnego od progresji wyniosła 8,2 miesiąca dla chorych otrzymujących cemiplimab i 5,7 miesiąca dla chorych leczonych chemioterapią (p< 0,0001). Autorzy podsumowują, że uzyskane wyniki uzasadniają stosowanie cemiplimabu jako nowej opcji leczenia w tej populacji chorych.

Kolejną cząsteczką obecnie testowaną w niedrobnokomórkowym raku płuca jest dostarlimab. Dostarlimab jako inhibitor PD-1 wykazał dowody aktywności klinicznej i akceptowalny profil bezpieczeństwa u chorych z nawracającym i zaawansowanym rakiem endometrialnym macicy (ang. endometrial cancer – EC), zwłaszcza u chorych na EC z hipermutacją niestabilności mikrosatelitarnej i niedoborem naprawy DNA w komórkach nowotworowych.

Obecnie trwa rekrutacja do badania II fazy PERLA (NCT04581824) porównującego skuteczność dostarlimabu i chemioterapii oraz pembrolizumabu i chemioterapii u chorych z przerzutowym niepłaskonabłonkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Pierwsze wyniki badań mają być dostępne w 2022 roku.

ZOBACZ: NAJNOWSZE INFORMACJE