Niedrobnokomórkowy rak płuca obejmuje około 80% wszystkich przypadków raka płuc, natomiast typ drobnokomórkowy – pozostałe 20%. Doświadczenie pokazuje, że obie grupy nowotworów płuca zachowują się w różny sposób i odmiennie reagują za zastosowane leczenie. Niedrobnokomórkowy rak płuca jest zwykle dzielony na trzy postacie, w zależności od swojego wyglądu mikroskopowego. Guz nowotworowy w zależności od stopnia zaawansowania wymaga odmiennych metod leczenia.

Poniższy artykuł przedstawia rekomendowane metody leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu 1-3A, nowotworu płuc w stadium 3A i 3B oraz raka rozsianego w 4 stopnia zaawansowania.

NIEDROBNOKOMÓRKOWY RAK PŁUCA – INFORMACJE

Wśród niedrobnokomórkowych raków płuca wyróżnia się trzy podstawowe typy histologiczne:

  • Rak płaskonabłonkowy płuc

(ocenia się, że stanowi 40% przypadków raka płuca. Jest zazwyczaj skutkiem palenia papierosów i zwykle ma swój początek w komórkach, z których jest zbudowany nabłonek wyściełający drogi oddechowe. Wykazuje tendencje do bardziej powolnego wzrostu niż inne postacie raka płuc i później daje przerzuty).

  • Gruczolakorak

(uważa się, że gruczolakorak rozwija się z komórek gruczołowych zlokalizowanych w nabłonku wyściełającym drogi oddechowe. Często rozwijają się na zewnętrznej przestrzeni płuca i niekiedy już na wczesnym etapie mogą dawać przerzuty do węzłów chłonnych lub innych miejsc w organizmie.  Ten typ występuje bardziej powszechnie u kobiet).

  • Rak wielkokomórkowy

(jest postacią, która stanowi 10% wszystkich przypadków nowotworów płuc. Jest stwierdzany zazwyczaj u palaczy. Większość guzów wzrasta w kierunku dystalnym, ku brzegowi płuc).

Te trzy typy można podzielić na kilka odmian. Najczęstszym obecnie typem histologicznym NDRP jest rak gruczołowy. Stanowi on około połowy wszystkich NDRP. Częstość raka płaskonabłonkowego płuca szacuje się na około 30%. Rzadko spotykanymi typami raka niedrobnokomórkowego płuca są: rak o utkaniu mieszanym, rak pleomorficzny z elementami mięsakowymi i nowotwory płuca wywodzące się z błony śluzowej.

niedrobnokomórkowy rak płuca

LECZENIE NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUC

Leczenie raka płuca obejmuje zastosowanie chirurgii, radioterapii, chemioterapii, leków ukierunkowanych molekularnie, immunoterapii oraz metod skojarzonych. Choroba najczęściej diagnozowana jest w IIIB lub IV stadium zaawansowania (60% chorych) wymagającym specjalistycznego leczenia farmakologicznego.

Należy podkreślić, że możliwości terapii raka niedrobnokomórkowego różnią się istotnie od metod stosowanych w leczeniu typu drobnokomórkowego.

Wybór optymalnej metody leczenia danego nowotworu powinien uwzględniać wszystkie cechy kliniczne i patomorfologiczne oraz wyniki badań obrazowych i laboratoryjnych, a także stan ogólny pacjenta i aktualne objawy choroby.

Decyzje na temat postępowania terapeutycznego powinny być podejmowane w ramach zespołów wielospecjalistycznych, a leczenie prowadzone w ośrodkach o odpowiednim doświadczeniu. Wykazano, że skuteczność leczenia raka płuc ma również związek z zaprzestaniem palenia tytoniu.

RAK NIEDROBNOKOMÓRKOWY PŁUC W NISKIM STOPNIU ZAAWANSOWANIA

Leczenie chirurgiczne raka niedrobnokomórkowego płuc

U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NRDP) w stopniach I i II oraz u części chorych w stopniu IIIA (bez cechy N2) leczeniem z wyboru jest pierwotna doszczętna resekcja miąższu płucnego. U chorych w stopniu IIIA z obecnością cechy N2 zastosowanie pierwotnego leczenia chirurgicznego nie poprawia wskaźników przeżycia (u niektórych pacjentów w tej grupie może być rozważane jedynie w przypadku uzyskania odpowiedzi na wstępną chemioterapię w obrębie węzłów chłonnych).

Standardowym postępowaniem chirurgicznym jest lobektomia lub pneumonektomia, przy czym w oby wypadkach konieczne jest usunięcie węzłów chłonnych wnęki  i śródpiersia. W I stopniu  zaawansowania można wykonać lobektomię metodą wideotorakoskopową. Rak niedrobnokomórkowy płuca i jego materiał pooperacyjny powinien zawierać przynajmniej 6 węzłów chłonnych z 3 grup węzłów wnęki  i śródpiersia.

Wpływ rozległości limfadenektomii na wyniki leczenia chirurgicznego jest przedmiotem prowadzonych obecnie badań, ale bardziej rozlegle wycięcie układu chłonnego ma zasadnicze znaczenie dla właściwego określenia pooperacyjnego zaawansowania choroby i kwalifikacji do leczenia uzupełniającego.

Jeżeli przeprowadzenie resekcji raka niedrobnokomórkowego płuca jest niemożliwe z powodu istotnych przeciwwskazań medycznych lub zgody chorego, to należy rozważyć zastosowanie radykalnej radioterapii konformalnej w dawce 66-76 Gy (dawki frakcyjne 1,8-2 Gy). Radyklane napromienianie jest możliwe u chorych w dobrym stanie sprawności i z prawidłową wydolnością oddechowo-krążeniową. U chorych z obwodowymi zmianami pierwotnymi o niewielkich wymiarach (T1) i bez cech przerzutów w węzłach chłonnych w badaniach obrazowych (tomografia lub PET), którzy nie mogą być poddani leczeniu chirurgicznemu postępowaniem z wyboru jest radioterapia stereotaktyczna.

Leczenie przedoperacyjne i pooperacyjne raka niedrobnokomórkowego

Uzasadnieniem do stosowania przedoperacyjnej lub pooperacyjnej chemioterapii są niezadowalające wyniki leczenia chirurgicznego w zakresie wysokiego ryzyka rozsiewu. Celem przedoperacyjnej chemioterapii jest wczesne zniszczenie potencjalnie istniejących mikroprzerzutów oraz zmniejszenie masy nowotworu w klatce piersiowej, co może w niektórych przypadkach ułatwić wykonanie doszczętnej operacji.

Przedoperacyjne skojarzenie chemioterapii z radioterapią nie ma uzasadnienia w codziennej praktyce klinicznej poza zastosowaniem tej metody w nowotworach rowka górnego (guz Pancoasta). W praktyce klinicznej pooperacyjną chemioterapię (3-4 cykle cisplatyny i winorelbiny) powinno stosować się u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu zaawansowania II i IIIA, w dobrym stanie sprawności, po doszczętnym zabiegu operacyjnym. Nie ma uzasadnienia dla stosowania uzupełniającej chemioterapii cytostatykami w stopniach zaawansowania IA i IB.

Radioterapia pooperacyjna u chorych w stopniach zaawansowania I i II (pN0 i pN1) nie poprawia mediany przeżycia chorych poddanych doszczętnej resekcji miąższy płucnego. W grupie chorych z pN2 wykazano zmniejszenie ryzyka wznowy miejscowej (3% vs. 41%), bez wpływu na medianę czasu przeżycia całkowitego. Wskazaniem do radioterapii uzupełniającej jest przeprowadzony nieradykalny zabieg operacyjny (R1).

W radioterapii uzupełniającej niedrobnokomórkowego raka płuca zaleca się stosowanie technik konformlanych, dawki frakcyjnej 1,8-2,0 Gy i dawki całkowitej 54-56 Gy na obszar napromieniania efektywnego i 60 Gy w przypadku gdy przeprowadzony zabieg był mikroskopowo nieradykalny.

NIEDROBNOKOMÓRKOWY RAK PŁUCA W STOPNIU IIIA – IIIB

Miejscowe zaawansowanie niedrobnokomórkowego raka płuca (stopień IIIA bez możliwości przeprowadzenia pierwotnego leczenia chirurgicznego oraz stopień IIIB) jest stwierdzane w chwili rozpoznania choroby u około 30% pacjentów.

Zasadnicze znaczenie w leczeniu raka płuca mają tu radiochemioterapia lub radioterapia o założeniu radykalnym, a postępowanie chirurgiczne może być rozważane u nielicznych chorych.

RADIOTERAPIA NDRP

Wśród schematów napromieniania należy wyróżnić napromienianie konwencjonalne (chory jest napromieniany 5 razy w tygodniu jeden raz dziennie w dawce frakcyjne 1,8-2,0 Gy i niekonwencjonalne (zmiana parametru dawki całkowitej, dawki frakcyjnej, czasu leczenia). W ostatnich latach dzięki wprowadzeniu akceleratorów nowej generacji oraz nowych technik planowania (3D i 4D) uzyskano możliwość deponowania wyższej dawki całkowitej w obszarze zainteresowania, z jednoczesnym zaoszczędzeniem narządów krytycznych.

Obecnie samodzielną radioterapię jako wyłączną metodę leczenia chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIA i IIIB stosuje się bardzo rzadko.

RADIOCHEMIOTERAPIA SEKWENCYJNA I JEDNOCZASOWA

Teoretyczne przesłanki leczenia skojarzonego niedrobnokomórkowego raka płuca opierają się na założeniu istnienia mikroprzerzutów w momencie rozpoznania. Potencjalny zysk wynika z możliwości zniszczenia mikroprzerzutów oraz efektu potencjalizującego działanie promieniowania.

W większości badań porównujących radiochemioterapię sekwencyjną z jednoczasową – wykazano przewagę leczenia jednoczasowego, ale odnotowano również jego nieco większą toksyczność, głównie w postaci większego odsetka popromiennych zapaleń przełyku.

Reasumując: leczeniem z wyboru chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu zaawansowania IIIA i IIIB z dobrymi czynnikami prognostycznymi powinna być skojarzona radiochemioterapia (sekwencyjna lub jednoczasowa).

Stosowanie samodzielnego leczenia systemowego u chorych na miejscowo zaawansowanego NDRP powinno dotyczyć jedynie sytuacji z wyraźnym przeciwwskazaniem do leczenia miejscowego (radioterapii). W przypadkach medycznie uzasadnionych samodzielne leczenie systemowe powinno być prowadzone według zasad obowiązujących w chorobie uogólnionej (niedrobnokomórkowy rak płuca czwartego stopnia).

W ostatnim czasie pojawiły się przesłanki do zastosowania immunoterapii cząsteczką durwalumab po radykalnej radiochemioterapii u chorych na miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca. W wynikach badań zaprezentowanych podczas EMSO 2017 wykazano, iż powoduje to wydłużenie mediany czasu wolnego od progresji choroby aż o 11 miesięcy.

4 STOPIEŃ ZŁOŚLIWOŚCI – NIEDROBNOKOMÓRKOWY RAK PŁUCA

U blisko 40% pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca stwierdza się pierwotne uogólnienie choroby (IV stopień), co uniemożliwia zastosowanie radykalnego leczenia. Celem postępowania jest zmniejszenie dolegliwości i objawów postępującej choroby oraz wydłużenie czasu życia. Osiągnięcie wymienionych celów nie powinno się jednak odbywać kosztem pogorszenia jakości życia, a ostateczny wybór metody postępowania powinien uwzględniać indywidualną sytuację chorego.

Kluczowe znaczenie w przypadku zaawansowanego raka niedrobnokomórkowego płuca odgrywa leczenie systemowe, które obejmuje klasyczną chemioterapię, leczenie ukierunkowane molekularnie (terapia celowana) oraz zastosowanie leków immunokompetentnych (immunoterapia raka).

U części chorych wartościowe może być zastosowanie paliatywnego napromieniania. Wskazaniem do naświetlań o charakterze paliatywnym są również objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (guzy mózgu) lub kości. W wybranych przypadkach obturcji dróg oddechowych związanych z wewnątrzoskrzelowym wzrostem nowotworu wartościowym paliatywnym postępowaniem może być śródoskrzelowa brachyterapia, resekcja obliterującej masy przy użyciu lasera lub założenie wewątrzoskrzelowej protezy (stent), przy czym protezowanie można również stosować w przypadku ucisku oskrzela z zewnątrz.

Tylko w nielicznych przypadkach można rozważyć wycięcie pojedynczego ogniska przerzutowego. Część pacjentów z różnych powodów nie może być poddana aktywnemu leczeniu przeciwnowotworowemu i wówczas należy zapewnić im właściwą opiekę objawową.

CHEMIOTERAPIA NDRP W IV STOPNIU ZAAWANSOWANIA

W wielu badaniach klinicznych w ciągu ostatnich lat udokumentowano skuteczność paliatywnej chemioterapii w przebiegu niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium uogólnienia. Zastosowanie chemioterapii w odpowiednich, właściwie dobranych do leczenia grupach pozwala nie tylko uzyskać poprawę jakości życia, ale również wydłużyć medianę przeżycia.

Do cytostatyków stosowanych w leczeniu raka niedrobnokomórkowego płuc należą: cisplatyna, karboplatyna, gemcytabina, winorelbina, paklitaksel i docetaksel i pemetreksad. Skuteczność pojedynczych leków mieście się w granicach 15-30% odpowiedzi obiektywnych. Zastosowanie chemioterapii wielolekowej opartej na cisplatynie pozwala zwiększyć wskaźnik odpowiedzi i wydłużyć średni czas przeżycia chorych. Rekomenduje się stosowanie schematów dwulekowych zawierających cisplatynę.

Nie wykazano korzyści ze stosowania trzech lub więcej cytostatyków w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca IV stopnia. W przypadku uzyskania obiektywnej odpowiedzi podaje się nie więcej niż 4-6 cykli chemioterapii.

U chorych z NDRP w dobrym stanie ogólnym, u których w pierwszej linii leczenia uzyskano odpowiedź obiektywną, a czas do progresji choroby od momentu uprzednio zakończonego leczenia wyniósł co najmniej 3 miesiące i jednocześnie nie występują u nich nasilone objawy toksyczności wcześniejszej terapii, można zastosować chemioterapię drugiej linii. Cytostatykami o udowodnionej skuteczności są docetaksel i pemetreksed stosowane w monoterapii. Nie stosuje się polichemioterapii w drugiej linii leczenia.

LEKI CELOWANE – RAK PŁUCA

U chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca leczenie ukierunkowane molekularnie obejmuje zastosowanie drobnocząsteczkowych inhibitorów tyrozynowych kinaz u pacjentów z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (erlotynib, gefitynib i afatynib) lub rearanżacją genów ALK lub ROS1 (kryzotynib) lub monoklonalnych przeciwciał anty EGFR (cetuksymab) i anty-VEGF (bewacyzumab).

Lekiem o udowodnionej wartości w tym obszarze jest również preparat o działaniu antyangiogennym nintedanib (wszedł do refundacji w Polsce w 2018 roku w ramach programu lekowego).  Nintedanib jest pierwszym lekiem o antyangiogennym mechanizmie działania, którego zastosowanie w II linii leczenia wiązało się z udokumentowanym istotnym wydłużeniem czasu całkowitego przeżycia u chorych z gruczolakiem płuca.

Największe znaczenie w praktyce klinicznej mają obecnie  inhibitory tyrozynowej kinazy EGFR. Populację chorych kwalifikowanych do leczenia wszystkimi TKI EGFR stanowią wyłącznie chorzy, u których na podstawie analizy molekularnej stwierdzono obecność tzw. mutacji aktywującej. Częstość występowania mutacji EGFR w rasie kaukaskiej (rasa biała) nie przekracza 10%.

Lekiem o co najmniej porównywalnej do TKI EGFR aktywności jest kryzotynib dedykowany chorym z rozpoznaną rearanżacją genu ALK (5% chorych) i ROS1 (3%). Wyniki badania PROFILE 1007 wskazują, że odsetek odpowiedzi obiektywnych po zastosowani kryzotynibu wynosi prawie 70-80%. Kryzotynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca jest refundowany w Polsce w ramach programu lekowego od 2016 roku.

IMMUNOTERAPIA W RAKU NIEDROBNOKOMÓRKOWYM PŁUCA

Obszarem dużego zainteresowania badaczy jest receptor programowanej śmierci typu 1 (PD-1) i jego ligand (PD-L1). Zastosowanie cząsteczek immunokompetentnych z tej grupy powoduje odblokowanie własnej aktywności przeciwnowotworowej układu immunologicznego pacjenta.

W przeprowadzonych badaniach II i III fazy wykazano wysoką aktywność tej grupy leków wobec zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, zarówno w przypadku raka płaskonabłonkowego i jak typu niepłaskonabłonkowego. Chodzi o przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi PD-1 (niwolumab i pembrolizumab) oraz przeciwko PDL-1 (atezolizumab i durwalumab).

Poza wysoką skutecznością immunoterapia raka płuca cechuje się dobrym profilem bezpieczeństwa. Wyzwaniem pozostaje nadal precyzyjne określenie czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie cząsteczkami immunokompetentnymi oraz wskazanie tych pacjentów, którzy odniosą korzyść z immunoterapii.

Jeśli chodzi o immunoterapię niedrobnkomórkowego raka płuca w Polsce, to w ramach refundowanych programów lekowych polscy chorzy mają dostęp do terapii cząsteczkami – niwolumab i pembrolizumab (od 1 maja 2018 roku) oraz atezolizumabem – od stycznia 2019 roku. Część chorych decyduje się również na leczenie immunologiczne raka płuca w ramach badań klinicznych.

DOŁĄCZ: NEWSLETTER ONKOLOGICZNY