Artykuł „Nowotwór to choroba genetyczna” autorstwa dr Pawła Zawadzkiego pochodzi z internetowego czasopisma popularno-naukowego GENETYKA – FAKTY I MITY (04/2020). Więcej publikacji poświęconych tematyce onkologicznej oraz genetyce nowotworów znajdziecie Państwo na stronie www.genetyka.bio.

Klasyfikacja nowotworów – czas na aktualizację!

W rozumieniu potocznym nowotwór jest postrzegany jako choroba organu, z którego się wywodzi. Dlatego wyróżniamy na przykład nowotwory piersi, jelita, żołądka czy płuc. I trudno się temu dziwić, skoro przez dekady, a nawet wieki, taki podział obowiązywał i był zgodny z aktualnym w ów czas stanem wiedzy. Ludzkość obserwowała nowotwory od zamierzchłych czasów, choć nie było wtedy wiadomo, co to za choroba – co się w ogóle z pacjentem dzieje [1].

Zadziwiające jest, że jeszcze do niedawna (lata 70-80 XX wieku) nie był znany mechanizm powstawania nowotworu. Aż trudno dziś uwierzyć, że zaledwie 40 lat temu istniały dwie niemal równoważne hipotezy powstawania nowotworów: wirusowa oraz mutacyjna. W pewnym momencie to teoria wirusowa miała znacznie więcej zwolenników.

Teoria o wirusowym pochodzeniu nowotworów opierała się na obserwacji, że infekcja wirusami typu HPV (human papilloma virus, czyli wirus brodawczaka ludzkiego, przyczyniający się do powstawania m.in. raka szyjki macicy) czy SV40 (simian vacuolating virus 40, jeden z poliomawirusów, wyizolowany pierwotnie z materiału pochodzącego od małp, który również może przyczyniać się do procesów nowotworzenia u ludzi) prowadzi do powstania nowotworu [2].

Założono zatem, że wszystkie nowotwory powstają w wyniku infekcji jakimś niezidentyfikowanym dotąd wirusem. Wydawało się zatem rozsądne, aby w kolejnym kroku zidentyfikować wirusa typowego dla każdego typu nowotworu, a walcząc z wirusem pokonamy raka.

Około 15 lat i setki miliardów dolarów później okazało się, że poszukiwania wirusów w przypadku większości nowotworów spełzły na niczym [do 15% nowotworów może mieć początki w infekcji wirusowej]. Nie udało się zidentyfikować wirusów odpowiedzialnych za powstawanie większość nowotworów.

Kropla drąży skałę

Choć nie udało się potwierdzić wirusowej hipotezy powstawania wszystkich nowotworów, dzięki intensywnie prowadzonych badaniom zyskaliśmy bardzo dużo nowej wiedzy.

Interesującym okazał się zwłaszcza mechanizm, w jaki wirusy powodują powstanie nowotworu: dowiedziono, że wiąże się on z wprowadzaniem przez wirusa nowego materiału genetycznego (zwykle DNA) do komórki. A zatem niejako z definicji, wirus jest czynnikiem mutagennym! Tym samym pośrednio potwierdzono drugą teorię, mówiącą o tym, że to mutacje powodują powstanie nowotworu.

Dalsze badania [3], potwierdziły, że praktycznie każdy nowotwór jest efektem nagromadzenia szkodliwych mutacji DNA, a owe mutacje mogą być spowodowane działaniem czynników zewnętrznych, takich jak palenie papierosów czy nadmierna ekspozycja na światło UV. Dodatkowo część mutacji pojawia się w wyniku niedoskonałości systemów naprawy DNA, bez wyraźnego wpływu czynników zewnętrznych.

A jednak: każdy nowotwór jest chorobą genetyczną

Warto podkreślić jeszcze raz tą informację: bez mutacji nie ma nowotworów, a każdy nowotwór jest efektem nagromadzenia w komórce mutacji DNA. Oczywiście pochodzenie tych mutacji może być różne. Interesująca wydaje się być ekstrapolacja tej myśli: jeśli chcielibyśmy wyeliminować nowotwory, powinniśmy zablokować proces powstawania mutacji. Brzmi sensownie i pięknie, prawda? O tym, czy jest to możliwe, obiecuję napisać za jakiś czas, w osobnym artykule.

Mutacje ważniejsze od tkanki pochodzenia guza

Wracając jednak do samych mutacji, świat naukowy w pełni zaakceptował ten stan rzeczy i prace w najlepszych światowych czasopismach [3] dokładnie charakteryzują mutacje obecne w nowotworach pochodzących z różnych narządów. Zarówno w guzach piersi, jak i trzustki, możemy znaleźć te same mutacje (np. genów BRCA1/2), co podpowiada, że oba nowotwory możemy leczyć w podobny sposób, wykorzystując bardzo skuteczne terapie celowane rozwinięte w ostatnich latach.

Wydaje się jednak, że środowisko medyczne jest wciąż w trakcie zmiany światopoglądu. Zwróćcie proszę uwagę na fakt, że praktycznie nie słyszy się o „nowotworze BRCA”, ale wciąż o raku piersi lub jajnika. A z naukowego punktu widzenia „genetyczna definicja” ma większy sens, bo podpowiada również skuteczne metody leczenia. Zatem, już dziś zasadne wydaje się, aby nowotwory kategoryzować ze względu na typy mutacji, które doprowadziły do ich powstania, a nie ze względu na tkankę, z której pochodzą. A dlaczego to ma w ogóle znaczenie?

Fakt że nowotwór rozwinął się w piersi, trzustce lub jajniku w sposób niewystarczający informuje nas o możliwościach wyboru skutecznej terapii antynowotworowej. Natomiast to, że nowotwór rozwinął się, ponieważ mutacja „trafiła” w gen BRCA, EGFR lub NTRK bezpośrednio przekłada się wybór terapii, która po prostu działa.

Dlaczego wciąż tak jest, że trzymamy się kurczowo dawnych zasad? Ano, w miarę skuteczne leczenie nowotworów (uznajmy je za takie, jeśli przynajmniej znacząco przedłuża życie pacjenta) inne niż chirurgia rozpoczęło się nieco ponad 100 lat temu, wraz z rozwojem radioterapii, i później chemioterapii. Zwłaszcza leki tej ostatniej metody rozwijane były poprzez podanie choremu toksycznej substancji, która jeśli działa, rejestrowana była jako lek.

Dziś natomiast skupiamy się na rozwijaniu terapii celowanych, które skuteczne są tylko u chorych posiadających konkretną zmianę genetyczną. Tutaj przykładów mamy coraz więcej: herceptyna dla nowotworów o zwiększonej ekspresji genu HER2, gefitinib dla nowotworów z mutacją w genie EGFR, czy olaparib dla nowotworów posiadających mutacje w genach BRCA [4].

Badania genomowe podstawą doboru skutecznych terapii celowanych

Terapii celowanych wciąż przybywa i z pewnością właśnie w tym kierunku będziemy w onkologii podążać. To właśnie w terapiach celowanych i medycynie personalizowanej, opartej o badania całego genomu, upatruje się metody, która w wielu przypadkach doprowadziła już do postrzegania nowotworu jako choroby przewlekłej, a nie śmiertelnej, tak jak to było jeszcze wczoraj.

Aby ta zmiana mogła nastąpić globalnie, musi się zmienić nasze postrzeganie nowotworów: ich klasyfikowanie. I tu właśnie pojawia się problem: nowoczesne terapie są celowane w zmiany genetyczne, bez względu na tkankę ich umiejscowienia, natomiast leczenie nowotworów wciąż odbywa się na zasadzie leczenie raka piersi, trzustki lub jajnika.

Ten stan rzeczy powoli się zmienia i coraz powszechniejsze (szczególnie w krajach zachodnich) stają się badania genetyczne, w których sekwencjonowanie tkanki guza pozwala sprawdzić, czy nowotwór posiada jakieś mutacje, dla których istnieją już terapie celowane. Jest to działanie, które pozwala na dobranie skutecznej terapii. Niestety, w Polsce świadomość środowiska medycznego i samych pacjentów, nie wspominając już o zdolności NFZ do opłacenia często drogich terapii celowanych, pozostawiają wiele do życzenia.

Konsekwencją tego wszystkiego jest słaba skuteczność leczenia nowotworów w Polsce [5] na tle innych krajów rozwiniętych: nie dość, że dla wielu nowotworów nie istnieją jeszcze terapie dostępne w Polsce, to nawet ci pacjenci, którzy mogliby skorzystać ze skutecznych terapii nie mają do nich dostępu (a nawet wiedzy o nich). Znamienny jest także brak dostępu do nowoczesnej diagnostyki genetycznej, co częściowo wynika również z braku świadomości na temat jej istnienia i zastosowania w onkologii.

Inicjatywa oddolna

Podsumowując, nowotwór to choroba genetyczna. Aby skutecznie móc z nim walczyć, musimy najpierw poznać wroga. Jako pacjenci, lekarze, naukowcy walczmy zatem o badania genetyczne dla każdego pacjenta. Oszczędzanie na diagnostyce oraz leczeniu to tylko pozorna oszczędność, bo w rzeczywistości jako społeczeństwo tracimy na takim postępowaniu o wiele więcej. Najwięcej tracą oczywiście pacjenci onkologiczni, których czas jest wyjątkowo cenny, a życie mogłoby być uratowane.

Źródła:
[1] Cesarz wszech chorób. Biografia Raka. Siddhartha Mukherjee
[2] https://doi.org/10.1093/jnci/94.24.1832
[3] Nature, 6 February 2020
[4] Curr Drug Discov Technol. 2015;12(1):3-20.
[5] http://onkologia.org.pl/

ZOBACZ: GENETYKA RAKA