Co to jest Medulloblastoma?
Nowotwory złośliwe to według Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i Problemów zdrowotnych grupa około 100 schorzeń. W Polsce stanowią drugą przyczynę zgonów. W ciągu ostatnich trzech dekad liczba zachorowań na nowotwory złośliwe wzrosła ponad dwukrotnie, osiągając w 2010 roku ponad 140 000 tysięcy. Według Krajowego Rejestru Nowotworów, w 2010 r. wśród kobiet i mężczyzn dominował rak płuc (odpowiednio 15 i 31% zgonów), natomiast na drugim miejscu rak piersi (u kobiet – 13%) i nowotwory jelita grubego (u mężczyzn – 11%).
Co należy podkreślić – nowotwory nie występują z równą częstością w ciągu życia człowieka. Większość przypadków diagnozowana jest po 50 roku życia. Jak natomiast przedstawia się kwestia zachorowań na nowotwory w przypadku najmłodszych pacjentów, analizuje Dr n. med. Sylwia Łuczak, Diagnosta Laboratoryjny Centrum Badań DNA.
W ciągu minionej dekady u dzieci (do 20 roku życia) zachorowalność wzrastała nieznacznie. W 2010 roku osiągnęła ona liczbę około 11-13/105 (u obu płci na podobnym poziomie). Nowotwory u dzieci pojawiają się rzadko, jednakże odmiennie niż u dorosłych, na pierwszym miejscu plasują się białaczki. Znaczące miejsce wśród nowotworów dziecięcych zajmują guzy mózgu i nowotwory OUN. Stanowią one około 25% wszystkich nowotworów u dzieci. Według Krajowego Rejestru Nowotworów ryzyko zachorowania na nowotwory mózgu wśród dzieci utrzymuje się na poziomie około 2/105. Wśród tych ostatnich można wyróżnić dwie grupy: guzy mózgu (w większości) oraz nowotwory rdzenia kręgowego (znacznie rzadsze). Nowotwory rdzenia kręgowego stanowią statystycznie nie więcej niż 4-10%. W Europie i Stanach Zjednoczonych guzy mózgu występują jako 2-5 przypadków na 100 000 dzieci, które nie ukończyły 15 roku życia.
Nowotwory mózgu u dzieci
Nowotwory mózgu i OUN u dzieci różnią się od tych występujących u osób dorosłych. U dzieci usadawiają się najczęściej w móżdżku i jego sąsiedztwie, natomiast u dorosłych jest to najczęściej mózg. Istotnym jest również fakt, iż u dorosłych nowotwory mózgu występują najczęściej jako efekt przerzutów z innych narządów, głównie z płuc, piersi, nerek oraz czerniaka złośliwego. Wśród pierwotnych dominują złośliwe astrocytoma, oponiaki, gruczolaki przysadki i nerwiaki.
W przypadku dzieci jest inaczej – przerzuty raka praktycznie nie występują, nowotwory przysadki i nerwiaki pojawiają się incydentalnie a oponiaki występują zdecydowanie rzadziej. Gwiaździaki (łac. astrocytomata) obserwowane u dzieci cechują się najczęściej niskim stopniem złośliwości. Guzy mózgu u dzieci, które występują najczęściej to pilocytarne astrocytoma I stopnia. Natomiast drugi pod względem częstości jest rdzeniak zarodkowy (łac. medulloblastoma). Kolejne miejsca zajmują wyściółczaki (nowotwory gleju wyściółkowego) i zwojakoglejaki (łac. ganglioglioma). Wśród w/w nowotworów do tych o najwyższym stopniu złośliwości zaliczany jest rdzeniak zarodkowy.
Medulloblastoma, czyli rdzeniak zarodkowy
Rdzeniak zarodkowy (medulloblastoma, MB) jest pierwotnym nowotworem, lokującym się najczęściej w móżdżku, z przypisywanym IV stopniem złośliwości (wg WHO). Jest jednym z najczęstszych nowotworów centralnego układu nerwowego występującego u dzieci. Szacuje się, że częstość jego występowania wynosi 0,5:100 000 u dzieci do 15. roku życia. Szczyt zachorowań przypada w dwóch okresach: w wieku 3-4 oraz 5-9 lat. Nie zaobserwowano specjalnego wpływu czynników zewnętrznych na rozwój tego raka. Podczas gdy niektóre z zespołów genetycznych mogą predysponować do wystąpienia medulloblastoma, mniej niż 7% pacjentów ma zidentyfikowaną dziedziczną mutację. W literaturze, praktycznie nie spotykane są przypadki rodzinnej medulloblastoma.
Podział Medulloblastomy:
- klasyczny medulloblastoma
- medulloblastoma desmoplastyczny/guzkowy;
- medulloblastoma z rozległym wzrostem guzkowym;
- medulloblastoma anaplastyczny;
- medulloblastoma wielkomórkowy
Prawie 90% przypadków medulloblastoma to zarówno klasyczny jak i desmoplastyczny typ. Rozkład podtypów histologicznych zależy od wieku pacjenta – u dzieci w wieku od 3 do 16 lat przeważa typ klasyczny MB (71%), następnie typ wielkomórkowy/anaplastyczny (17%) oraz guzkowy/desmoplastyczny (5%). Wariant bez desmoplazji z kilkoma guzkami również może występować w tej grupie wiekowej. Inaczej jest u niemowląt, gdzie w 57% przypadków z medulloblastoma występuje typ guzkowy/desmoplastyczny (wliczając typ MB desmoplastyczny z nadprodukcją guzków [DMEN] w 3%). W badaniach pacjenci z MB wielkomórkowym (2%-4%) i anaplastycznym (10%-22%) są często przypisywani do jednego typu – wielkomórkowy/anaplastyczny, jako że histologiczne jest to wariant wielkomórkowy posiadający cechy anaplazji. Ten typ MB związany jest ze złym rokowaniem. Dla porównania, w przypadku typu MB występującego u niemowląt (guzkowy/desmoplastyczny i DMEN), rokowania są doskonałe. Co ciekawe, ten sam typ histologiczny u starszych dzieci i dorosłych nie rokuje lepiej w porównaniu do tych z klasycznym rdzeniakiem.
Chociaż większość medulloblastoma występuje sporadycznie, niektóre mogą pojawić się u pacjentów z znanymi zespołami dziedzicznymi, w których występuje skłonność do tworzenia nowotworów. Do tych zespołów zaliczają się zespoły: Turcota, Gorlina oraz Li-Fraumeni.
Zespół Gorlina
W zespole Gorlina (zespół nabłoniaków znamionowych) obserwuje się głównie zmiany skórne oraz nieprawidłowości układu nerwowego, narządu wzroku, układu dokrewnego i kości. Jest to choroba o typie dziedziczenia autosomalnym dominującym, związana z mutacjami w genie PTCH1. Osoby dotknięte tym zespołem mają zwiększoną predyspozycję do zachorowania na nowotwory. Do najczęściej diagnozowanych należy rak podstawnokomórkowy ale występuje również rdzeniak zarodkowy, nabłoniak gruczołowo-torbielowaty, rak przełyku i pęcherza moczowego. Medulloblastoma obserwowana jest u 2-5% pacjentów, zwykle podczas 2 pierwszych lat życia.
Zespół Turcota
Zespół Turcota (rodzinna polipowatość gruczolakowata) jest to choroba autosomalna o charakterze dominującym, gdzie u pacjenta rozwijają się liczne polipy gruczolakowate jelita grubego. Dodatkowo może współistnieć polipowatość dna żołądka, polipy dwunastnicy i gruczolaki jelita cienkiego. Obserwuje się również wrodzoną hipertrofię barwnikową siatkówki, guzy desmoidalne, torbiele epidermalne, kostniaki, heptoblastomy oraz raka brodawkowego tarczycy. W zespole tym obok polipowatości rodzinnej występują również złośliwe nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, np. rdzeniak (medulloblastoma) czy glejak wielopostaciowy (glioblastoma) mózgu.
Zespół Li-Fraumeni
Trzecia z chorób, zespół Li-Fraumeni, predysponuje głównie do nowotworów takich jak mięsaki, kostniakomięsaki, rak piersi, rak kory nadnerczy, białaczki i guzy mózgu. Jest to choroba autosomalna dominująca związana z mutacjami w jednym z najważniejszych genów supresorowych, p53. Wystąpieniu medulloblastoma u tych pacjentów sprzyja homozygotyczność mutacji w tym genie. Odkrycie powiązania m.in. wyżej wymienionych zespołów z wystąpieniem medulloblastoma a także rozwój nowych technologii, np. NGS czy array CGH, umożliwiło dokonanie istotnych spostrzeżeń w molekularnej patogenezie rdzeniaka.
Diagnostyka guza mózgu
Diagnoza medulloblastoma jest obecnie przede wszystkim stawiana na podstawie badania histopatologicznego wycinka guza pobranego w czasie biopsji. Pomimo tego, że wiele rdzeniaków wykazuje identyczne cechy histologiczne, reagują one inaczej na leczenie operacyjne, radioterapię i chemioterapię. Zróżnicowane odpowiedzi na leczenie pozwalały domniemywać istnienia i zaangażowania różnych szlaków molekularnych prowadzących do zaburzeń wzrostu oraz pobudzaniu do inwazji i tworzenia przerzutów. Rozwój technologii analizy całego genomu (aCGH, WES) ujawniło niezwykłą złożoność genetyczną guza w momencie obserwacji objawów. Profilowanie ekspresji genów potwierdziło, że MB nie jest pojedynczą jednostką ale prawdopodobnie złożona grupą różniącą się klinicznie i molekularnie. Guzy z podobnymi transkryptomami, będą również podobnie się zachowywać. Umożliwi to wdrożenie klasyfikacji opartej na badaniach molekularnych co z kolei prowadzić będzie do udanej terapii antynowotworowej.
Badania molekularne guzów mózgu
Badania molekularne guzów umożliwiły wyodrębnienie czterech głównych podgrup medulloblastoma. Podgrupy medulloblastoma zostały nazwane następująco: WNT, SHH, grupa 3 i grupa 4. Ponadto, w obrębie tych podgrup, mogą być inne podtypy. Grupa Wnt i Shh tak zostały nazwane , gdyż uważa się, że główną rolę w patogenezie tej podgrupy pełnią szlaki sygnalizacyjne Wnt i Shh. Grupa 3 i 4, nie mają ostatecznie określonych ścieżek sygnałowych, stąd pozostawiono „robocze” określenia dla tych dwóch grup do czasu wyjaśnienia tej kwestii.
Ze względu na bardzo dobre długoterminowe prognozy w porównaniu z innymi grupami, najbardziej znaną jest grupa Wnt. W tej grupie długoterminowe prognozy są korzystne dla 90% pacjentów, nie wliczając do statystyki tych, którzy zmarli z powodu komplikacji po terapii lub wtórnych nowotworów. W MB znaleziono mutacje somatyczne w CTNNB1, genie kodującym β-kateninę. Ponadto u rdzeniaków podgrupy WNT często obserwuje się heterozygotyczne mutacje w TP53. Dodatkowo można zidentyfikować mutacje w genie APC, inhibitorze szlaku sygnalnego Wnt, predysponujące do zespołu Turcota, któremu medulloblastoma często towarzyszą.
Prawie wszystkie, do tej pory opisane, medulloblastoma Wnt charakteryzowały się klasycznym obrazem histologicznym. Guzy tej podgrupy są łatwo identyfikowalne poprzez charakterystyczny dla Wnt profil ekspresji genu i akumulację jądrowej β-kateniny, rutynowo stosowanej jako biomarker aktywacji szlaku WNT zarówno w dziedzinie badań naukowych jak i klinicznych. Cytogenetycznie, w większości medulloblastoma WNT posiadają zbalansowane genomy, z wyjątkiem monosomii 6, charakterystycznej aberracji chromosomowej znalezionych w prawie wszystkich przypadkach rdzeniaka WNT, a jednocześnie bardzo rzadko spotykanej w innych podgrupach. Medulloblastoma tej grupy mogą wystąpić właściwie w każdym wieku aczkolwiek są one bardzo rzadkie u niemowląt.
Kolejnej z podgrup nadano nazwę po szlaku sygnalnym Sonic Hedgehog, który przyczynia się do rozwoju medulloblastoma. Zalicza się tu przypadki, u których wystąpiły mutacje w genach związanych właśnie z tym szlakiem. Mutacje germinalne w genie PTCH, receptora Shh związane są z zespołem Gorlina, który charakteryzuje się dużą skłonnością do rozwoju medulloblastoma. Podobnie jest w przypadku mutacji w genie SUFU, inhibitora Shh, których obecność predysponuje do rozwoju MB, zwłaszcza u niemowląt. Rzadko w medulloblastoma, oprócz zmian w w/w genach, identyfikowano mutacje również w genie SMO oraz GLI1. Identyfikacja MB Shh może być prowadzona również w wyniku immunohistochemicznego barwienia dla SFRP lub GAB1. Wydaje się również, że delecja fragmentu chromosomu 9q jest charakterystyczna właśnie dla tej podgrupy, co tym bardziej wydaje się prawdziwe, że gen PTCH lokuje się właśnie w tym miejscu chromosomu. Należy również powiedzieć, że głównym typem medulloblastoma w tej grupie jest MB guzkowo-desmoplastyczny. Zakres wiekowy, w którym często występuje medulloblastoma Shh jest podzielony na dwa okresy – niemowlęctwo (0-3 lata) oraz dorośli (>16 roku życia). Natomiast rzadko występują w okresie dzieciństwa (3-16 lat). Rokowania w tej podgrupie są podobne do podgrupy 4 oraz lokują się pośrednio pomiędzy medulloblastoma Wnt (dobre) i podgrupą 3 (złe). Całkowity okres przeżycia w tej grupie wynosi ~60-80%.
W grupie 3 występują głównie medulloblastoma klasyczny, chociaż zaobserwowano również obecność MB wielkokomórkowego/anaplastycznego. Diagnoza podgrupy 3 powinna opierać się na profilu ekspresji, poprzez porównanie do innych z tej podgrupy. Guzy z tej podgrupy mają wysoki poziom ekspresji MYC. Jako marker dla tej grupy zasugerowano immunohistochemiczne barwienie NPR3. Zwiększanie ilości materiału oraz nadekspresja onkogenu medulloblastoma OTX2 wydaje się być zawężona do podgrupy 3 i 4. Cytogenetycznie – obserwuje się utratę chrosomomu 1q oraz/ lub utratę chromosomu 5q i 10q. Guzy związane z tą podgrupą MB występują częściej u mężczyzn niż u kobiet. Identyfikowano je u niemowląt i dzieci ale praktycznie w ogóle nie występowały u osób dorosłych. Ta podgrupa guzów bardzo często daje przerzuty. Jak widać, bardzo złe rokowanie dla pacjentów z podgrupy 3, wskazuje na fakt, iż właśnie ta podgrupa powinna stać się obiektem zainteresowania społeczności naukowej, m.in. w celu znalezienia biomarkerów oraz wyjaśnienia patogenezy tych guzów.
W podgrupie 4, podobnie jak w 3, nie wyjaśniono dokładnie patogenezy guzów. Podgrupa ta charakteryzuje się relatywnie niską ekspresją MYC i MYCN. Podobnie jak w podgrupie 3, także tutaj diagnoza podgrupy 4 powinna opierać się na profilu ekspresji danego guza, porównując go do innych z tej podgrupy. Celem identyfikacji immunohistochemicznej zasugerowano marker KCNA1 jednakże wymaga on dopracowania. Cytogenetycznie – chociaż izochromosom 17q także w podgrupie 3 występuje (26%), jednakże częściej spotykany jest w podgrupie 4 (66%). Ponadto obserwuje się izolowaną delecję 17p w obu podgrupach 3 i 4, ale praktycznie nigdy w podgrupie Shh i Wnt. Jedynym charakterystycznym markerem cytogenetycznym jest delecja chromosomu X, która występuje u 80% kobiet z medulloblastoma podgrupy 4. Pacjenci z tej podgrupy mają umiarkowane prognozy, podobnie jak u osób z guzem Shh (Tabela 1).
Rokowania rdzeniaka płodowego
U dzieci z medulloblastoma określono trzy kliniczne kryteria prognostyczne: 1) wiek pacjenta w momencie rozpoznania (preferowany – dzieci w wieku powyżej 3 lat), 2) zakres resekcji ( preferowany – gdy rdzeniak ma zakres minimalny lub praktycznie szczątkowy) (3) rozsianie choroby (korzystne, gdy jest nieobecne). Do grupy „standardowego ryzyka” przynależą dzieci z preferowanymi/korzystnymi kryteriami prognostycznymi, zaś te które im nie odpowiadają klasyfikowane są do grupy „wysokiego ryzyka”. W ostatnich 30 latach odnotowano znaczną poprawę ogólnego czasu przeżycia, u około 80% pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka i 60%-70% dla pacjentów wysokiego ryzyka z wykorzystaniem standardowej chemioterapii i radioterapii. Natomiast u niemowląt (< 3 lat) z rdzeniakiem i u osób z nawracającą chorobą leczoną następnie według standardowego leczenia cytotoksycznego, ogólny czas przeżycia nie wygląda najlepiej. Odsetek pacjentów z przerzutami, z 5-letnim okresem „disease-free”, nadal pozostaje niski (36%).
Pomimo zastosowania całościowego leczenia, prawie połowa pacjentów umiera we wczesnej fazie nawrotu nowotworu a dodatkowo większość wyleczonych cierpi z powodu powikłań neurologicznych jako następstwa zastosowanej terapii. Niestety, zastosowane leczenie powoduje katastrofalne skutki dla intelektu, ponadto z powodu niedoboru hormonu wzrostu, zaburzony zostaje również wzrost u dzieci. Obserwuje się również wcześniejsze dojrzewanie (zwłaszcza u dziewczynek) i problemy z rozwojem kręgosłupa. Standardowe leczenie medulloblastoma składa się z maksymalnej resekcji, następnie radioterapii miejscowej oraz czaszkowo-kręgosłupowej a także uzupełniającej chemioterapii. Z powodu długotrwałych neurologicznych skutków ubocznych, radioterapia nie jest stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Medulloblastoma jest relatywnie chemowrażliwym nowotworem. W chemioterapii zastosowanie jedynie wysokich dawek cyklofosfamidu wystarczyło aby obiektywnie guz się skurczył. Chociaż chemioterapia może skutkować długofalowym okresem bez nowotworu u niemowląt i dzieci, większość pacjentów nie zostanie uleczona przy zastosowaniu jedynie tej metody leczenia. Skojarzenie radio- i chemoterapii poprawia ogólnie rzecz biorąc długość przeżycia oraz zmniejsza ryzyko efektów ubocznych. Pomimo wielu ulepszeń i nowych leków, nadal pewien odsetek pacjentów będzie miał albo nawrót choroby albo choroba się rozwinie.
Obecnie najbardziej obiecujące są badania nad molekularnymi aspektami patogenezy medulloblastoma. Odkrycie możliwości zróżnicowania podgrup MB ze względu na szlak sygnalny wpływający na powstanie tego nowotworu, otworzyło nowe możliwości terapeutyczne. Zastosowanie leków, które celują w szlaki sygnalne (i geny z nimi związane) będzie alternatywą dla cytotoksycznej konwencjonalnej terapii. Przykładem może być specyficzny inhibitor aktywności ERBB1 czy ERBB2, OSI-774, który może zablokować sygnał wychodzący z tych genów, znacznie redukując inwazyjność komórek medulloblastoma. Lek ten jest obecnie w II fazie badań klinicznych. Poznanie molekularnych mechanizmów prowadzących do uformowania się medulloblastoma, jej inwazyjności oraz oporności na leczenie, umożliwi zastosowanie nowych leków, które znacznie wydłużą czas przeżycia, podwyższą ilość pacjentów, którzy zostali wyleczeni oraz znacznie zmniejszy negatywne efekty terapii.
Medulloblastoma – rdzeniak zarodkowy. Złośliwy guz mózgu wieku dziecięcego – opracowała Dr n. med. Sylwia Łuczak, Diagnosta Laboratoryjny CB DNA
„Zniżka na badania genetyczne zwiększonej predyspozycji do zachorowania na nowotwory dla czytelników portalu zwrotnikraka.pl” active=”true”] Aby otrzymać 10% rabatu na zakup produktów i badań których producentem jest Centrum Badań DNA należy wpisać w rubryce kupon rabatowy hasło: zwrotnikraka.
zobacz: GUZY MÓZGU – BAZA WIEDZY