Guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego zaliczane są do grupy nowotworów układu wydzielania wewnętrznego. Jest to niejednorodny zbiór guzów różniących się miejscem i mechanizmem rozwoju, obrazem morfologicznym oraz przebiegiem klinicznym.

Do nowotworów układu wydzielania wewnętrznego (do którego zaliczany jest nowotwór neuroendokrynny NEN) należą również raki tarczycy, przytarczyc, kory i rdzenia nadnerczy oraz przysadki.

Większość tych chorób rozwija się na podłożu wysokozróżnicowanej komórki wewnątrzwydzielniczej. Do nowotworów neuroendokrynnych nie należą raki piersi, gruczołu krokowego, szyjki macicy, jajnika i jądra z różnicowaniem neuroendokrynnym.

W ostatnich latach następowały stopniowe zmiany w klasyfikacji nowotworów neuroendokrynnych, głównie układu pokarmowego. Najnowsze systemy klasyfikacyjne dzielą nowotwory neuroendokrynne na 2 grupy: wysokozróżnicowane i niskozróżnicowane (raki), uwzględniając ich odmienności anatomiczne.
 

NOWOTWÓR NEUROENDOKRYNNY PRZEWODU POKARMOWEGO

Żołądkowo-jelitowo-trzustkowe nowotwory neuroendokrynne (GEP-NEN) stanowią blisko 70% wszystkich guzów neuroendokrynnych. Zachorowalność na ten typ guzów rośnie w ostatnich latach i wynosi obecnie <5,3/100tyś./rok.

Nowotwory neuroendokrynne przewodu pokarmowego wywodzą się z 15 typów wyspecjalizowanych komórek rozproszonego układu neuroendokrynnego układu pokarmowego i trzustki. Guzy GEP-NEN mogą wykazywać czynność hormonalną, ale znaczna ich część nie wydziela wystarczającej dla wystąpienia objawów liczby hormonów i/lub amin biogennych. Ponad 30% neuroendokrynnych nowotworów żołądkowo-jelitowo-trzustkowych stanowią rakowiaki. Termin „rakowiak” w przypadku tej grupy zarezerwowany jest tylko dla guzów wywodzących się ze środkowej części prajelita (jelito cienkie, prawa połowa okrężnicy) mających zdolność do wydzielania serotoniny).
 

OBJAWY GUZÓW NEUROENDOKRYNNYCH UKŁADU POKARMOWEGO GEP-NEN

Dolegliwości kliniczne i objawy choroby mogą wiązać się z masą guza lub w niektórych przypadkach zależą od substancji wydzielanych przez konkretne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego. Najczęstszym objawem jest niecharakterystyczny ból w jamie brzusznej, utrzymujący się miesiącami, a nawet latami.

Symptomy bólowe są spowodowane lokalnym, zwykle powolnym wzrostem guza i niedrożnością jelit w wyniku powiększania jego wymiarów w świetle lub poza światłem jelita. Rzadko obserwuje się żółtaczkę mechaniczną w guzach neuroendokrynnych głowy trzustki czy brodawki Vatera.

GEP-NET rozpoznaje się najczęściej przypadkowo jako zmiany przerzutowe do wątroby do węzłów chłonnych, rzadziej jako masę guza pierwotnego. Diagnostyka nieczynnych hormonalnie, stosunkowo wolno rosnących nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego jest zwykle opóźniona o 5 lat.

W chwili rozpoznania około połowa przypadków nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego jest w stadium lokalnego zaawansowania, 23% w stadium lokarregionalnego zaawansowania, a u 27% chorych obserwuje się przerzuty odległe.
 

DIAGNOSTYKA I WYKRYWANIE GUZÓW NEUROENDOKRYNNYCH PRZEWODU POKARMOWEGO

Rozpoznanie guzów neuroendokrynnych wymaga wielodyscyplinarnej współpracy chirurga, patologa, endokrynologa, gastroenterologa, specjalisty medycyny nuklearnej i onkologa. Większość przypadków rozpoznawana jest w ramach diagnostyki endokrynologicznej, gastrologicznej lub chirurgicznej i wymaga adekwatnej diagnostyki różnicowej.

W sytuacji, w której występują typowe objawy nowotworu neuroendokrynnego, ale histopatologia nie jest dla niego typowa, należy mieć na uwadze możliwość współistnienia dwóch niezależnych nowotworów. Dotyczy to w szczególności nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego, w których lokalizacja ogniska pierwotnego jest bardzo trudna.

Szczegółowe rozpoznanie raka neuroendokrynnego wymaga wykonania badania immunohistochemicznego z użyciem typowym dla wszystkich GEP-NEN markerów komórek neuroendokrynnych (najczęściej CgA lub SYN) i określenia aktywności proliferacyjnej komórek guza z przeciwciałem MIB-1 (anty-Ki-067).

W przypadku guzów hormonalnie czynnych, z towarzyszącymi objawami klinicznymi, uzupełnieniem jest badanie immunohistochemiczne ekspresji określonej substancji czynnej (np. gastryna, insulina, glukagon, wazo aktywny peptyd jelitowy). W biochemicznej diagnostyce nowotworów neuroendokrynnych podstawowym markerem jest CgA – białko wytwarzane, magazynowane i uwalniane z komórek neuroendokrynnych.

Stężenie CgA jest wyraźnie większe w większości NEN. Wynik badania patologicznego powinien być oceniany przez doświadczonego patolog, specjalizującego się w nowotworach neuroendokrynnych.

Badania obrazowe u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi wykorzystuje się głównie w celu wykrycia ogniska pierwotnego, oceny stadium zaawansowania choroby i oceny odpowiedzi na zastosowane leczenie.

Do badań strukturalnych stosowanych w diagnostyce nowotworów neuroendokrynnych zalicza się: wielorzędową spiralną tomografię komputerową i rezonans magnetyczny (przed i po podaniu środka kontrastowego), ultrasonograficzną endoskopię (EUS), USG śródoperacyjne. Do badań czynnościowych w diagnozowaniu NEN stosuje się: scyntygrafię receptorów somatostatynowych, optymalnie wykonaną technice tomograficznej całego ciała lub w technice PET. Dodatkowo w obrazowaniu guzów neuroendokrynnych zastosowanie znajduje badanie mechanizmu gromadzenia amin biogennych z wykorzystaniem techniki scyntygraficznej – SPECT lub technologii PET.
 

NOWOTWORY NEUROENDOKRYNNE – LECZENIE

Zalecenia i schemat dotyczący terapii danego nowotworu NEN zależy od ryzyka złośliwości (stopień zróżnicowania), zaawansowania (możliwe jest wykluczenie zmian przerzutowych), występowania objawów hormonalnych w wyniku hipersekrecji oraz ogólnego stanu zdrowia pacjenta (współwystępowanie innych chorób).

Leczenie chirurgiczne jest podstawową metodą terapii nowotworów neuroendokrynnych i jedyną, która przynosi możliwość pełnego wyleczenia. Każdorazowo w leczeniu operacyjnym należy dążyć do możliwie pełnej resekcji (usunięcia) masy guza.

W endoskopowym lub chirurgicznym leczeniu nowotworów neuroendokrynnych żołądka o postępowaniu decyduje średnica guza. W wysokozróżnicowanym NEN żołądka o średnicy do 1 cm dopuszczalna jest obserwacja z regularną kontrolą endoskopową. W większych zmianach, ale bez cech naciekania błony podstawnej dopuszczalna jest endoskopowa resekcja błony śluzowej lub endoskopowa dysekcja podśluzówkowa albo zabieg chirurgiczny. Leczenie operacyjne typowe dla raka żołądka niezbędne jest w każdej sytuacji naciekania głębszych struktur ściany żołądka lub podejrzenia większego zaawansowania miejscowego.

Leczenie chirurgiczne nowotworów neuroendokrynnych trzustki jest często utrudnione przez ograniczone możliwości diagnostyki biopsyjnej tych guzów. Resekcji wymagają jednoznacznie guzy powyżej 2 cm. Jest ona przeprowadzana jako pankreatoduodenektomia, jeśli guz jest zlokalizowany w głowie trzustki, bądź jako dystalna resekcja trzonu lub ogona trzustki w przypadku dystalnych lokalizacji zmiany pierwotnej.

Nowotwory zlokalizowane w jelicie cienkim lub jelicie grubym wymagają leczenia operacyjnego dostosowanego do stopnia zaawansowania. W większości sytuacji stosuje się procedury jak w przypadku raka gruczołowego. W przypadkach zaawansowanych wykonuje się również zabiegi paliatywne, a w przypadku nieresekcyjności guza i przerzutów celem terapii jest poprawa stanu klinicznego i złagodzenie objawów choroby nowotworowej.

Podstawową rolę w farmakoterapii hormonalnie czynnych nowotworów neuroendokrynnych NEN odgrywają analogi somatostatyny (SST), które zmniejszają wydzielanie hormonów i substancji biologicznie czynnych oraz kontrolują objawy choroby, a także hamują jej progresję. Skuteczność najczęściej stosowanych lanreotydu i oktreotydu jest porównywalna.

Nowotwory neuroendokrynne mogą być również poddane terapii radioizotopowej, w której wykorzystuje się znakowane analogi SST oraz pochodne mIBG. Do leczenia wykorzystuje się obecnie izotopy promieniotwórcze emitujące promieniowanie beta, takie jak itr-90 czy lutet-177. Optymalny efekt terapeutyczny uzyskuje się u pacjentów, u których wszystkie ogniska chorobowe wykazują gromadzenie radioznacznika. Leczenie ma charakter paliatywny, ale przynosi szybką poprawę w zakresie objawów klinicznych, a u części chorych prowadzi do częściowej regresji zmian.

Leczenie systemowe (chemioterapia/terapia celowana) w nowotworach neuroendokrynnych zależy od ich lokalizacji, stopnia zaawansowania i zróżnicowania. W nowotworach GI i G2 zlokalizowanych w układzie pokarmowym po radykalnym leczeniu chirurgicznym nie rozważa się terapii uzupełniającej. W przypadku raka neuroendokrynnego typu wielko- lub drobnokomórkowego (NEC) G3 można rozważyć leczenie uzupełniające na podstawie schematów z platyną i etopozydem. W przypadku postaci zaawansowanych i nieresekcyjnych dobrze zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych istotne znaczenia ma użycie analogów receptora sst. Odgrywają one podstawową rolę w leczeniu hormonalnie czynnych guzów.

Warto nadmienić, że skuteczność chemioterapii w przypadku średnio i wysokozróżnicowanych nowotworów jest większa w odniesieniu do guzów wywodzących z trzustki. W przypadku NEN trzustki istnieją doniesienia o skuteczności schematów zawierających streptozocynę w skojarzeniu z fluorouracylem i doksorubicyną. Trwają badania nad nowymi schematami, między innymi skojarzeniem kapecytabiny i temozolomidu. W leczeniu systemowym guzów neuroendokrynnych dostępne są dwa leki celowane: inhibitor kinazy serynowo-treoninowej mTOR ewerolimus oraz antyangiogenny inhibitor kinaz tyrozynowych sunitynib.