Czerniak stanowi zaledwie 4% wszystkich nowotworów złośliwych skóry, jest jednak odpowiedzialny za 80% wszystkich zgonów z powodu złośliwych nowotworów dermatologicznych. Czerniak jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z melanocytów czyli komórek wytwarzających barwnik zwany melaniną. Nadmierna ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe – wielogodzinne przebywanie na słońcu czy korzystanie z solarium zwiększają ryzyko wystąpienia tej choroby, gdyż dochodzi do uszkodzenia skóry i niekontrolowanego rozwoju komórek nowotworowych. 


Wiele lat badań nad procesem rozwoju czerniaka pozwoliło na odkrycie licznych mechanizmów odpowiedzialnych za wzrost i szerzenie się komórek tego groźnego nowotworu. Z wystąpieniem wielu nowotworów związane są mutacje genetyczne.

U chorych na czerniaka zidentyfikowano kilka genów, których mutacje promują wystąpienie choroby. Postęp w leczeniu zaawansowanego czerniaka możliwy był dzięki odkryciu jednej z nich w genie BRAF. Czym skutkuje mutacja BRAF u pacjentów z czerniakiem opisuje ekspert z Centrum Badań DNA.

mutacja BRAF czerniak

 


MUTACJA GENU KODUJĄCEGO BIAŁKO BRAF

Białko BRAF jest enzymem należącym do grupy kinaz, biorących udział w przekazywaniu sygnału do wzrostu i podziału komórki. Prawidłowa kinaza BRAF reaguje tylko na zewnętrzny sygnał, dzięki czemu cały proces wzrostu i podziału znajduje się pod ścisłą kontrolą. W przypadku zmutowanego genu produktem jest nieprawidłowe białko, którego funkcja jest zaburzona. Zmienione białko przekazuje sygnał do podziału komórki w sposób niekontrolowany i niepohamowany. Skutkiem jest rozwój nowotworu, a w konsekwencji powstanie przerzutów odległych. Potwierdzenie obecności mutacji BRAF dokonuje się dzięki analizie DNA tkanki nowotworowej pobranej podczas operacji chirurgicznej. Ponad połowa zdiagnozowanych czerniaków posiada mutację BRAF.

Ich cechy szczególne to:

  • młodszy wiek chorego w chwili zachorowania
  • ognisko chorobowe częściej zlokalizowane na skórze tułowia
  • mniej cech uszkodzenia słonecznego w skórze otaczającej ognisko pierwotne (uważa się, że mutacja BRAF charakterystyczna jest dla osób, które często ulegały poparzeniom słonecznym w dzieciństwie, nie zaś dla tych, którzy stale narażeni są na szkodliwe działanie promieni słonecznych)
  • większa liczba znamion barwnikowych skóry

 

Podstawową metodą leczenia czerniaka jest chirurgiczne usunięcie guza. Stwarza ono dużą szansę na wyleczenie we wczesnej fazie rozwoju choroby, kiedy nie ma jeszcze przerzutów raka. Niestety, u co piątego chorego rozwija się agresywna postać czerniaka, który atakuje różne narządy wewnętrzne, przede wszystkim węzły chłonne, płuca, mózg, wątrobę i kości.

Leczenie takiej postaci czerniaka jest bardzo trudne i często skazane na porażkę. Tylko jednej czwartej pacjentów cierpiących na zaawansowaną postać choroby udaje się przeżyć rok od postawienia diagnozy. Średnia długość życia chorych z przerzutami ( bez wdrożenia terapii celowanej ) wynosi zaledwie 6,2 miesiąca. Wynika to już ze wcześniej wspomnianego faktu, iż zaawansowany czerniak jest bardzo oporny na chemio- i radioterapię.


LECZENIE CELOWANE MOLEKULARNIE CZERNIAKA Z MUTACJĄ BRAF

Na szczęście, w ciągu ostatnich kilku lat dokonał się intensywny postęp w zrozumieniu podstaw molekularnych tej choroby. Coraz większa wiedza na temat biologii czerniaka i roli  zmutowanego białka BRAF, skłoniło świat medyczny do poszukiwania leku ukierunkowanego molekularnie (terapia celowana) na blokowanie procesu, u którego podstaw stoi mutacja BRAF. Pierwszym badanym inhibitorem czyli blokerem BRAF był sorafenib. Mimo tego, że lek świetnie sobie poradził w początkowych stadiach choroby, niestety nie wykazał oczekiwanych rezultatów u pacjentów z rozsianym czerniakiem w fazie 4. Rozczarowanie sorafenibem w zakresie blokowania aktywności białka BRAF nie zatrzymało dalszych badań nad tym szlakiem komórkowym u chorych na czerniaki.

W 2011 roku zaprezentowano wyniki badania oceniającego efektywność nowego inhibitora BRAF — wemurafenibu w leczeniu chorych z zaawansowanym czerniakiemi mutacją BRAF. Wemurafenib jako spersonalizowany, doustny lek, którego działanie polega na blokowaniu nieprawidłowego białka, kodowanego przez zmutowany gen BRAF sprawdził się świetnie.Wykazano, że zastosowanie preparatu nie tylko wydłuża przeżycie całkowite i czas do progresji choroby, lecz u większości chorych powoduje również zmniejszenie guza, co stanowi znaczącą korzyść w terapii tej wyniszczającej choroby.

Pacjenci zasadniczo dobrze znoszą terapię, jednakże wśród działań niepożądanych występują bóle stawowe, wysypka, nudności, nadwrażliwość na światło, czy zmęczenie. Niestety częstym objawem ubocznym jest również rozwój nowotworu płaskonabłonkowego skóry o niskim stopniu złośliwości. Mimo wszystkich dodatkowych dolegliwości najważniejsza jest wartość terapeutyczna jaką za sobą niesie wemurafenib – przeżycie. Dodatkowo, nadzieję na jeszcze skuteczniejszą terapię dają efekty leczenia skojarzonego z innymi lekami supresorowymi.

Mając na uwadze, że częstość zachorowania na czerniaka w populacji światowej i polskiej stale rośnie, a śmiertelność w grupie chorych na zaawansowaną postać choroby jest nadal bardzo wysoka, naukowcy starają się odpowiedzieć na pytanie – dlaczego u części chorych nie zaobserwowano reakcji na leczenie mimo potwierdzonej mutacji, zaś u tych, u których udało się uzyskać efekt kliniczny z czasem dochodzi do rozwinięcia wtórnej oporności na leczenie i postępu choroby. Rozwikłanie tej zagadki pozostaje wyzwaniem dla badaczy. Prognozy dotyczące leczenia czerniaka są obiecujące, gdyż przez ostatnie 5 lat dzięki odkryciom biologii molekularnej, udało się wydłużyć średnią przeżycia pacjentów z mutacją BRAF cierpiących na zaawansowaną postać choroby blisko czterokrotnie.

 

ZOBACZ:  NOWOTWORY SKÓRY

 

Czym mutacja BRAF skutkuje u pacjentów z czerniakiem?; autor: Centrum Badań DNA, foto: flickr.com, licencja CC,  Ed Uthman

Bibliografia:
1) Postępy w terapii czerniaków skóry.Piotr Rutkowski
2) Zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK w terapii zaawansowanego czerniaka. Hanna Koseła, Tomasz Świataj, Piotr Rutkowski
3) Inicjujące mutacje genu BRAF w raku brodawkowatym tarczycy. Dagmara Rusinek, Elżbieta Gubała.

Mutacja BRAF – genetyczny ślad czerniaka
4.2 (83.08%) 13 vote[s]