Nowotwory jajnika stanowią zróżnicowaną grupę: 90% z nich to guzy pochodzenia nabłonkowego, a pozostałe 10% stanowią nowotwory wywodzące się z komórek rozrodczych lub sznurów płciowych. Jajnik jest miejscem, w którym często lokalizują się również guzy przerzutowe nowotworów narządu rodnego, przewodu pokarmowego lub raka piersi. Zachorowania na raka jajnika w 80% dotyczą kobiet po 50 roku życia. W Polsce notuje się rocznie blisko 3,5 tyś zachorowań na nowotwór złośliwy jajnika. Niestety – aż w 70% przypadków guz jest wykrywany, gdy choroba jest już rozsiana w jamie brzusznej, co znacząco utrudnia skuteczne leczenie raka jajnika.


Nowotwory jajnika pochodzenia nabłonkowego dzieli się na 2 typy:

  • typ I (dojrzały) – ok. 25% wszystkich przypadków, ich wzrost jest powolny, a guzy wykrywane są w niskich stopniach zaawansowania (I lub II wg FIGO);
  • typ II (nisko dojrzały) – guzy charakteryzuje szybki wzrost, a nowotwory jajnika zwykle wykrywane są w wysokich stopniach zaawansowania (III i IV wg FIGO);

Rak jajnika zazwyczaj w początkowych stadiach choroby przebiega bezobjawowo. Na dalszym etapie zaawansowania mogą pojawić się dolegliwości gastryczne ze strony przewodu pokarmowego: wzdęcia, uczucie pełności w brzuchu, odbijania, powiększenie się obwodu brzucha. Mogą pojawić się również dolegliwości ze strony narządu rodnego:  nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych czy uczucie ucisku w miednicy mniejszej – tłumaczy dr n. med. Ewa Surynt – specjalista ginekolog-onkolog w Europejskim Centrum Zdrowia Otwock.

Niestety, do chwili obecnej nie opracowano badań screeningowych i nie dysponujemy skutecznym badaniem profilaktycznym pozwalającym wykryć wczesnego i bezobjawowego raka jajnika. Uznaną metodą kontroli jajników jest USG, z drugiej strony wykryta zmiana w jajniku bardzo rzadko świadczy o chorobie nowotworowej – zazwyczaj są to zmiany łagodne, niekoniecznie wymagające leczenia operacyjnego.

ZOBACZ: POTENCJALNE OBJAWY RAKA JAJNIKA

DIAGNOSTYKA I WSTĘP DO LECZENIA RAKA JAJNIKA

W procesie diagnostycznym poza podstawowym badaniem podmiotowym i przedmiotowym oraz badaniem ginekologicznym per vaginam, badaniem przez odbyt (per rectum) oraz z użyciem wzierników pochwowych, wykorzystuje się również badania laboratoryjne. Chodzi tu głównie o oznaczanie stężenia markera nowotworowego CA125 w surowicy – u 70% pacjentek z rakiem jajnika występuje jego podwyższone stężenie. Marker ten jest jednak zbyt mało specyficzny, aby mógł być stosowany w rutynowych badaniach przesiewowych, jest natomiast oznaczany podczas oceny monitorowania przebiegu leczenia.

Inne markery to: CA 15-3, CA 19-9, CEA (w celu różnicowania z innymi nowotworami), HE4 (w teście ROMA pozwala prognozować występowanie zmiany złośliwej i wskazuje na zasadność kierowania do referencyjnego ośrodka w dziedzinie ginekologii onkologicznej).

Swoją wartość w diagnostyce guzów jajnika mają również badania immunohistochemiczne oraz badania obrazowe: m.in. usg przezpochwowe i jamy brzusznej, RTG/TK klatki piersiowej, tomografia komputerowa miednicy i jamy brzusznej. W sytuacji konieczności różnicowania zmiany z guzami przerzutowymi przydatne okazują się gastroskopia, kolonoskopia i mammografia. Badanie PET-TK ma ograniczone zastosowanie jako rutynowe badanie przedoperacyjne.

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, wszystkie chore z rakiem jajnika powinny być skonsultowane w poradni genetyki onkologicznej oraz mieć wykonane badanie genetyczne w kierunku mutacji BRCA1 i BRCA2.

Wykrycie mutacji w genie BRCA1/2 pozwala na zastosowanie w pewnych sytuacjach klinicznych nowego leku z grupy inhibitorów PARP – olaparibu.

Mutacje BRCA1 lub BRCA2 zdarzają się u około 5-15% pacjentek, które chorują na raka jajnika. Natomiast pozostałe pacjentki, niestety, chorują w sposób tzw. sporadyczny. Nieznane jest tło tych pozostałych przypadków wystąpienia raka jajnika – wyjaśnia dr n. med. Ewa Surynt – specjalista ginekolog-onkolog w Europejskim Centrum Zdrowia Otwock.

SCHEMAT LECZENIA RAKA JAJNIKA

Szczegółowy schemat leczenia raka jajnika oparty jest na rozpoznaniu histopatologicznym, które odbywa się na podstawie oceny patomorfologicznej materiału uzyskanego podczas operacji. W niektórych sytuacjach możliwa jest także ocena płynu z jamy otrzewnej lub opłucnej lub materiału uzyskanego z biopsji węzłów chłonnych lub z przerzutu w wątrobie pod kontrolą ultrasonografii lub tomografii komputerowej. Informację o stopniu zaawansowania uzyskuje się na podstawie oceny chirurgiczno-patomorfologicznej.

Za czynniki prognostyczne mające wpływ na rokowania oraz dobór optymalnego leczenia raka jajnika uważa się:

  • stopień zaawansowania raka jajnika,
  • typ histologiczny guza (gorzej rokuje typ II),
  • stopień zróżnicowania histopatologicznego,
  • wielkość pozostawionych zmian po zabiegu cytoredukcyjnym, wiek pacjentki (mniej korzystne rokowanie dla starszych osób),
  • nosicielstwo mutacji BRCA 1 lub BRCA2.

Podstawą terapii raka jajnika jest postępowanie skojarzone obejmujące leczenie chirurgiczne oraz chemioterapię, która zazwyczaj składa się z wielu linii leczenia. Brak leczenia uzupełniającego można rozważyć jedynie u pacjentek z guzem jajnika w I stadium zaawansowania (G1/G2), u których przeprowadzono prawidłowe postępowanie chirurgiczne z weryfikacją zmian w obrębie węzłów chłonnych miedniczych i okołoaortalnych.

LECZENIE CHIRURGICZNE RAKA JAJNIKA

Pierwotne leczenie chirurgiczne ma na celu potwierdzenie rozpoznania oraz określenie stopnia zaawansowania choroby, a także maksymalne usunięcie zmian nowotworowych. Zakres operacji guza jajnika różni się od stopnia zaawansowania choroby:

  • w stopniach I – IIA: leczenie chirurgiczne obejmuje usunięcie macicy wraz z przydatkami, sieć, węzły chłonne miedniczne i okołoaortalne, pobranie płynu, popłuczyn, wymazów i wycinków z otrzewnej.
  • w stopniach IIB – IV: cytoredukcja, aby uzyskać efekt braku makroskopowych resztek (całkowita cytoredukcja) lub redukcja zmian do wielkości do 1cm (optymalna cytoredukcja).

Zabieg operacyjny raka jajnika może być rozszerzony o resekcje innych elementów – np. resekcja odcinkowa jelita cienkiego lub grubego, otrzewnej pokrywającej przeponę lub zmian na powierzchni wątroby. Dopuszczalna jest sytuacja pozostawienia macicy i drugiego jajnika – u młodych kobiet, w stopniu zaawansowania IA, gdy zależy im na zachowaniu płodności (w przypadku stwierdzenia zmian morfologicznych w drugim jajniku wskazana jest biopsja).

Zasadnicze znaczenie i wpływ na rokowanie ma doświadczenie ośrodka onkologicznego, gdzie wykonywana jest operacja oraz umiejętności operatora, który przeprowadza zabieg chirurgiczny.

Potwierdzono, że przeprowadzenie operacji w szpitalu, który operuje ponad 20 pacjentek z rakiem jajnika rocznie oraz przez operatorów wykonujących ≥ 10 zabiegów rocznie wpływa na poprawę całkowitego czasu przeżycia.

RADIOTERAPIA RAKA JAJNIKA

Radioterapia nie znajduje większego zastosowania w leczeniu raka jajnika. Zdarza się, że stosuje się ją w terapii zmian przerzutowych do ośrodkowego układu nerwowego i kikuta pochwy.

SYSTEMOWE LECZENIE RAKA JAJNIKA

W pierwszej linii standardem systemowego leczenia raka jajnika jest karboplatyna z paklitakselem podawana w trakcie 6 cykli. Istotne jest, aby chemioterapię rozpocząć tak wcześnie, jak to tylko możliwe – zwykle do 1 miesiąca po operacji. Wydłużenie odstępu między pierwotnym zabiegiem operacyjnym, a chemioterapią skraca czas przeżycia w grupie chorych z makroskopowymi zmianami resztkowymi.

Jeśli istnieje duże ryzyko pozostawienia po zabiegu chirurgicznym zmian większych niż 1 cm, celowe wydaje się być rozważenie włączenia tzw. chemioterapii neoadjuwantowej (3 kursy), a dopiero potem przeprowadzenie operacji chirurgicznej.

Jak wskazuje dr n. med. Ewa Surynt – specjalista ginekolog-onkolog w Europejskim Centrum Zdrowia Otwock – w toku badań wykazano aktywność bewacizumabu (rekombinowanego, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego), działającego przez wiązanie się z czynnikiem wzrostu naczyń śródbłonka VEGF. W badaniach GOG218 i ICON7 oceniono korzystny wpływ włączenia bewacizumabu w wybranej grupie  pacjentek ze zmianami resztkowym do standardowej chemioterapii I rzutu oraz w terapii podtrzymującej. W ostatnim czasie doszły również możliwości leczenia ukierunkowanego molekularnie, pojawiają się leki o działaniu antyandiogennym oraz leki, które są zarezerwowane dla kobiet, u których rak rozwinął się na podłożu mutacji genów BRCA1/2.

Niestety, u większości pacjentek dochodzi do nawrotu choroby, w różnym czasie od zakończenia chemioterapii I linii. Na podstawie czasu jaki upłynął od zakończenia I linii chemioterapii do nawrotu można wyróżnić 4 grupy pacjentek:

  • niewrażliwe na leczenie platyną – progresja podczas leczenia lub w czasie 4 tygodni od zakończenia leczenia I linii; to najmniej liczna grupa chorych (5,3%)
  • oporne na platynę – nawrót w czasie do 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii I linii
  • częściowo wrażliwe na platynę – nawrót nastąpił między 6 a 12 miesiącem od zakończenia leczenia chemioterapią I linii
  • wrażliwe na platynę – nawrót nastąpił po roku od zakończenia leczenia systemowego I linii; to najliczniejsza grupa chorych (33,5%)

W pierwszych dwóch grupach chorych można zastosować w monoterapii następujące leki: paklitaksel, lizosomalną doksorubicynę, topotekan lub gemcytabinę. U chorych wrażliwych lub częściowo wrażliwych na platynę podaje się pochodne platyny z paklitakselem, lizosomalną doksorubicynę lub gemcytabinę.

Od 1 września 2016 roku lek olaparib jest refundowany dla pacjentek w Polsce w ramach programu lekowego Leczenie podtrzymujące Olaparybem chorych na nawrotowego platynowrażliwego zaawansowanego raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej.

Kiedy można zastosować leczenie raka jajnika olaparibem?

  • Typ histologiczny nowotworu to surowiczy rak jajnika
  • Stopień zróżnicowania raka jajnika jest niski
  • Rak jajnika odpowiada na leczenie pochodnymi platyny (jest platynowrażliwy)
  • Stwierdzono nawrót raka jajnika
  • Stwierdzono obecność mutacji BRCA1/2 (wrodzonej lub sporadycznej)

 

Inhibitory PARP początkowo były przeznaczone tylko dla kobiet chorych na raka jajnika posiadających mutacje w genach BRCA1 i BRCA2. W tej grupie działają bowiem najskuteczniej. W kolejnych latach inhibitory PARP (niraparib i olaparib) zarejestrowano również dla kobiet z rakiem jajnika niezależnie od posiadanej mutacji w genach BRCA.

Co ważne – aktualnie inhibitory PARP stosuje się w praktyce leczniczej jedynie u tych kobiet z rakiem jajnika, u których doszło do nawrotu choroby.

Tymczasem, w najnowszym badaniu o akronimie SOLO1 (III faza), którego wyniki zaprezentowano w październiku 2018 roku na kongresie ESMO w Monachium – lek olaparib podawano kobietom, u których niedawno zdiagnozowano raka jajnika w III i IV stadium zaawansowania. Wszystkie pacjentki miały mutacje w genach BRCA1/2 i wszystkie przeszły operację oraz chemioterapię pochodnymi platyny.

Okazało się, że aż 60,4% pacjentek przyjmujących olaparib na wcześniejszym etapie leczenia – a nie dopiero w momencie nawrotu – nadal żyło po upływie trzech lat. W grupie, która zamiast olaparibu przyjmowała placebo, odsetek ten wyniósł 26,9%.

 

NOWE SZANSE W LECZENIU RAKA JAJNIKA

Przeprowadzono ciekawe badanie, którego wyniki opublikowano w Lancet Oncology w styczniu 2016 roku. Jego celem było porównanie standardowej chemioterapii I linii w połączeniu z nintedanibem lub bez, u chorych z zaawansowanym rakiem jajnika. W badaniach klinicznych (w fazie II) wykazano, że nintedanib, który jest doustnym potrójnym inhibitorem receptora VGFR, płytkopochodnego czynnika wzrostu oraz czynnika wzrostu fibroblastów, charakteryzuje się działaniem przeciwnowotworowym w odniesieniu do chorych na zaawansowanego raka jajnika. Wykazano, że mediana przeżycia bez progresji choroby była dłuższa w grupie pacjentek otrzymujących nintedanib niż w grupie przyjmującej placebo. Do najczęstszych działań niepożądanych przedstawionego sposobu leczenia zaliczały się: biegunka, neutropenia, trombocytopenia, oraz niedokrwistość. Poważne działania niepożądane wystąpiły u 42% pacjentów otrzymujących nintedanib i u 34% pacjentów przyjmujących placebo. Podsumowując – połączenie karboplatyny, paklitakselu i nintedanibu okazało się aktywnym leczeniem I rzutu, zwiększającym znacznie szanse przeżycia bez progresji dla kobiet z zaawansowanym rakiem jajnika. Taki schemat terapii wiąże się jednak ze zwiększoną ilością działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego.

Prowadzono badania na populacji chorych na nawrotowego, wrażliwego na platynę raka jajnika, porównujące skuteczność leczenia karboplatyną i paklitakselem w stosunku do schematu wykorzystującego karboplatyne i pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD). Schemat zawierający karboplatynę i PLD w leczeniu raka jajnika dał podobne prawdopodobieństwo przeżycia, przy zmniejszonym ryzyku neutropenii, neuropatii oraz wyłysienia, jednak zwiększone było ryzyko wystąpienia trombocytopenii.

Leczenie immunomodulujące u chorych na raka jajnika może mieć istotne znaczenie z uwagi na poczynione obserwacje kliniczne wskazujące na istotny udział nacieków limfocytarnych w rokowaniu raka jajnika. W 2003 pojawiły się wyniki interesującego badania, w którym Zhang i wsp. wykazali, że obecność skupisk komórek T jest bardzo dobrym czynnikiem prognostycznym. Wspomniane wyniki zostały potwierdzone w badaniu Sato i wsp. W badaniu potwierdzono ważną rolę komórek T CD8+ naciekających raka jajnika. Komórki te pozwalają na ustalenie lepszego rokowania wśród pacjentek, u których w guzach raka jajnika stwierdzono liczne ich nacieki. Autorzy badania wykazali, że mediana przeżyci wynosiła 58 miesięcy u chorych na raka jajnika z naciekami limfocytów T CD8+ w porównaniu z 23 miesiącami u pacjentek bez obecnych nacieków limfocytów T.

W marcu 2015 roku na International Symposium Advanced Ovarian Cancer w Walencji przedstawiono interesujące doniesienia dotyczące nowych możliwości terapii raka jajnika. Ciekawie prezentują się inhibitory polimerazy poli-ADP-rybozy (PARPi). Dzięki zablokowaniu działania PARP przez leki należące do grupy PARPi można doprowadzić do odwrócenia oporności na cytostatyki alkilujące – przyczyną tej oporności może być nadmierna aktywność białek PARP. Jednym z przedstawicieli grupy inhibitorów PARP jest olaparib. Naukowcy zaprezentowali korzyści płynące z zastosowania tego leku w terapii podtrzymującej u pacjentek ze zdiagnozowanym surowiczym rakiem jajnika z mutacją genu BRCA: mediana czasu wolnego od progresji wydłużyła się znacząco (11,2 miesiąca) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (4,3 miesiąca). Pacjentki bez stwierdzonej mutacji BRCA również odniosły korzyść z prowadzonej terapii, jednak była ona mniej wyraźna (7,4 miesiąca vs 5,5, miesiąca). Leczenie było zasadniczo dobrze tolerowane. Wydaje się, że leki te mogą być jeszcze skuteczniejsze przy połączeniu z inhibitorami angiogenezy, co wynika z ich uzupełniającego mechanizmu działania oraz możliwości zwiększenia wrażliwości nowotworu na PARPi przez modyfikację w zakresie utlenowania guza.

WSPÓŁPRACA I KONSULTACJA MERYTORYCZNA:
Aleksandra Sesiuk – Lekarz, Oddział Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Kardiologicznym i Pododdziałem Hipertensjologii, Centrum Medyczne HCP Sp. z o.o., Poznań.

 

ZOBACZ: NOWOTWORY GINEKOLOGICZNE

 

Leczenie raka jajnika – aktualne standardy
4.4 (87.88%) 33 votes