Innowacyjna terapia komórkowa CAR-T – z użyciem zmienionych genetycznie limfocytów T pacjenta – może pomóc układowi odporności w zwalczaniu agresywnych guzów mózgu, glejaków – wynika z badań przedklinicznych prowadzonych na myszach. Artykuł na ten temat zamieszcza prestiżowe czasopismo Cancer Research.
Glejak wielopostaciowy jest bardzo agresywnym i trudnym do leczenia nowotworem mózgu. Wynika to z faktu, że tworzące go komórki są bardzo zróżnicowane i nie wywołują silnej odpowiedzi układu odporności. Dodatkowy problem stanowi to, że guz wytwarza nieprawidłowe naczynia krwionośne, które dostarczają mu składników niezbędnych do życia i ułatwiają tworzenie przerzutów.
Terapia CAR-T, wykorzystująca zmodyfikowane genetycznie komórki odporności pacjenta – tzw. limfocyty T – zrewolucjonizowała leczenie niektórych nowotworów krwi. Jednak jej skuteczność w leczeniu guzów litych wciąż jest ograniczona.
– Kluczowym wyzwaniem w leczeniu guzów mózgu, a zwłaszcza glejaka wielopostaciowego, jest to, że komórki nowotworowe są często heterogenne pod względem antygenów, co oznacza, że nie wszystkie prezentują te same białka, które mogłyby być rozpoznawane przez dany lek celowany – wyjaśniła główna autorka badania dr Yvonne Chen z University of California w Los Angeles (USA). Dlatego jej zespół wysunął hipotezę, że immunoterapia skuteczna w leczeniu guzów mózgu będzie musiała wykorzystywać naturalnie występujące komórki układu odpornościowego, rozpoznające szeroką gamę antygenów docelowych na komórkach guza.
Badacze opracowali terapię CAR-T, która wykorzystuje limfocyty T zmodyfikowane genetycznie tak, by rozpoznawały antygen nowotworowy o nazwie IL-13Ralfa2, białko powszechnie występujące na komórkach glejaka. Dodatkowo zmieniono je tak, by produkowały i uwalniały dwie cytokiny, które silnie pobudzają inne komórki odporności do zwalczania agresywnych guzów mózgu w organizmie myszy, niezależnie od obecnych na ich komórkach antygenów. Na podstawie wyników wielu eksperymentów na myszach naukowcy wybrali interleukinę 12 (IL-12) oraz zmodyfikowaną, syntetyczną wersję interleukiny 18 (DR-18). Ta kombinacja okazała się mieć największą skuteczność.
W mysich modelach glejaka wielopostaciowego terapia z użyciem limfocytów T „uzbrojonych” w cytokiny IL-12 i DR-18 była skuteczna w eliminowaniu guzów zbudowanych z różnorodnych populacji komórek, nie tylko z obecnością IL-13Ralfa2.
– IL-12 i DR-18 działają synergistycznie, aktywując układ odpornościowy, co skutkuje gwałtownym napływem komórek odpornościowych do mózgu, w którym obecny jest guz – skomentowała Chen. Jak wyjaśniła, ta zróżnicowana populacja komórek odpornościowych atakuje różne komórki obecne w guzie, również te, które nie są specyficznie rozpoznawane przez zmodyfikowane limfocyty T.
Ponieważ IL-12 może wywoływać niebezpieczny stan zapalny, naukowcy wymyślili też, jak ograniczyć potencjalne skutki uboczne terapii, przy jednoczesnym zachowaniu jej aktywności przeciwnowotworowej. Sposobem na to okazało się dodanie innych zmodyfikowanych genetycznie limfocytów T ukierunkowanych na rozpoznanie białka o nazwie naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). Pobudza ono wzrost naczyń krwionośnych, również tych nieprawidłowych w glejaku. CAR-T ukierunkowane na VEGF pomogły zmniejszyć toksyczność związaną z leczeniem, jednocześnie zachowując jego skuteczność.
Odkrycia te sugerują, że „uzbrojone” w cytokiny CAR-T mogą pomóc w leczeniu nawracających glejaków o wysokim stopniu złośliwości, ale też innych nowotworów litych, w których wcześniej nie sprawdzały się terapie komórkowe.
Naukowcy kończą obecnie badania przedkliniczne i zbierają fundusze na rozpoczęcie badania klinicznego fazy I z udziałem pacjentów z glejakiem wielopostaciowym.
ZOBACZ: GUZY MÓZGU
CAR-T w leczeniu glejaka wielopostaciowego
O nadziejach związanych z zastosowaniem terapii komórkowej CAR-T w glejakach informowaliśmy na portalu Zwrotnik Raka już w 2025 roku:
Dane z ASCO 2025 (prezentowane i publikowane w Nature Medicine) pokazują, że eksperymentalna terapia CAR‑T przynosi obiecujące efekty u pacjentów z nawracającym glejakiem wielopostaciowym – informuje dr hab. n. med. Paula Dobosz na profilu edukacyjnym Fakty i Mity Genetyki.
Glejak wielopostaciowy (glioblastoma multiforme, GBM) pozostaje jednym z najbardziej śmiercionośnych nowotworów złośliwych. Pomimo dekad intensywnych badań, rozwoju molekularnych metod klasyfikacji, udoskonalenia neuroobrazowania, a także postępów w chirurgii i terapii celowanej, mediana przeżycia pacjentów wynosi zaledwie około 15 miesięcy. Zdaniem specjalistów to nowotwór, który wymyka się logice klasycznego leczenia onkologicznego.
Standardowe leczenie glejaka – operacja chirurgiczna, radioterapia i chemioterapia temozolomidem – to obecnie najskuteczniejsze, co oferuje medycyna, ale nawet ono przynosi jedynie ograniczone efekty. Mimo to naukowcy nie ustają w wysiłkach – pojawiają się terapie oparte o edytowanie genów, nanotechnologię, a także personalizowaną medycynę molekularną.
Obiecujące wyniki zaprezentowano na kongresie ASCO 2025 (Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej) w Chicago oraz opublikowano na łamach czasopisma Nature Medicine.
To najnowsze badanie kliniczne spośród wielu projektów testujących nową generację chimerycznych receptorów antygenowych komórek T (CAR-T) – rodzaju immunoterapii, w której komórki układu odpornościowego pacjentów są modyfikowane genetycznie w celu rozpoznawania i zabijania komórek nowotworowych. Z opublikowanych danych wynika, że:
- W grupie 13 chorych z glejakami, u 8 osób (62 %) odnotowano regresję zmian nowotworowych – do dzisiaj.
- U kilku chorych uzyskano stabilizację choroby powyżej 12 miesięcy, jeden pacjent pozostaje w remisji aż 16 miesięcy.
- Terapia obejmuje podwójne cele molekularne – EGFR i IL13Rα2 – a leki są aplikowane bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego.
- Działania niepożądane (gorączka, krótkotrwała neurotoksyczność) były umiarkowane i w pełni odwracalne.
– Choć odpowiedzi na tego typu leczenie są często przejściowe i należy o tym pamiętać (2–3 miesiące), długotrwała stabilizacja u części pacjentów daje nadzieję – komentuje w swoim wpisie dr hab. n. med. Paula Dobosz – wybitna genetyk i edukatorka specjalizująca się w obszarze genetyki i genomiki nowotworów.
– Na świecie trwają obecnie liczne badania mające na celu ocenę skuteczności terapii CAR-T w różnych nowotworach hematologicznych, a także w guzach litych, takich jak rak płuca, rak piersi, rak trzustki czy właśnie glejak wielopostaciowy. W Polsce terapia CAR-T jest aktualnie dostępna i refundowana w kilku wskazaniach dotyczących nowotworów hematologicznych – komentuje Jarosław Gośliński, redaktor naczelny serwisu edukacyjnego car-t.pl.
Polecamy Państwa uwadze ekspercki serwis internetowy dedykowany terapiom komórkowym www.car-t.pl.
Naukowcy z konsorcjum pracują teraz nad ulepszoną wersją innowacyjnej terapii CAR-T z trzecim celem molekularnym, aby wydłużyć i wzmocnić jej efekty. Badacze planują także badanie kliniczne zaprojektowane dla nowo zdiagnozowanych pacjentów z glejakiem wielopostaciowym, gdzie wyniki leczenia mogą być jeszcze lepsze.
Czy jest to krok w stronę rewolucji w terapii glejaka? Trzymam kciuki za dalsze, obiecujące dane.
źródła: Fakty i Mity Genetyki, www.medscape.com, PAP
PRZEJDŹ DO: NOWOTWORY OUN
