Postęp w onkologii możliwy jest dzięki odkryciom w wielu dziedzinach nauki. To, co jeszcze kilka lat temu było przedmiotem tzw. badań podstawowych (czyli poznawaniem mechanizmów), dziś przechodzi intensywny proces translacji na konkretne substancje oraz leki, również w Polsce.

Kolejne badania kliniczne nowych terapii przeciwnowotworowych umożliwiają podejmowanie racjonalnych i opartych na dowodach naukowych decyzji o wprowadzeniu do użytku nowych leków na raka. Postęp jest źródłem nadziei dla pacjentów. Dzięki nowym terapiom okres przeżycia chorych ulega systematycznemu wydłużeniu, a ograniczenie efektów ubocznych przekłada się na polepszenie jakości ich życia.

Przedstawiamy subiektywne zestawienie obiecujących terapii przeciwnowotworowych. Niektóre z nich znalazły już zastosowanie w codziennej praktyce leczniczej, inne są obiektem intensywnych badań klinicznych mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa.

Nie od dziś wiadomo, że najlepsze efekty leczenia nowotworów daje skojarzenie kilku metod leczenia. Badacze mają nadzieję, że niektóre z poniższych terapii uda się wykorzystać również w ramach tzw. terapii skojarzonych, co wpłynie na dalszą poprawę wyników leczenia nowotworów złośliwych.

Immunoterapia z udziałem komórek NK

Komórki NK (ang. natural killer cells) są krytycznymi składnikami układu limfatycznego tworząc pierwszą linię obrony organizmu przed infekcjami wirusowymi oraz rozwojem nowotworów. Komórki NK reagują bardzo szybko na niebezpieczeństwo i co ważne – nie potrzebują wcześniejszego uwrażliwienia, jak w przypadku limfocytów B lub T. Ich najwyższe stężenie znajduje się we krwi, dlatego zdaniem ekspertów, ich potencjał wiąże się z możliwością niszczenia metastatycznych komórek nowotworowych.

Komórki NK przejawiają silne działanie cytotoksyczne. Swoją wysoką efektywność osiągają poprzez wiele mechanizmów. Mogą powodować bezpośrednią lizę (zniszczenie komórki poprzez rozpad błony komórkowej), wprowadzić komórkę na szlak apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci lub zmobilizować inne składniki układu limfatycznego, aby atakowały komórki nowotworowe (np. poprzez wydzielanie cytokin).

Badaniom klinicznym podlega wiele strategii mobilizowania komórek NK do działania przeciwnowotworowego, testuje się również różne mechanizmy pozyskiwania komórek NK do infuzji. Jedną z bardziej obiecujących technologii jest ich produkcja z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (uzyskanych poprzez modyfikowanie ekspresji genów komórek niemacierzystych dorosłego człowieka). Naukowcy mają nadzieję, że wspomniana strategia stanowi szansę na opracowanie specyfiku, który mógłby podlegać regularnej produkcji, a dzięki czemu stałby się bardziej dostępny dla pacjentów.

Dotychczasowe wyniki badań nad komórkami NK są obiecujące, a leczenie może prowadzić nawet do całkowitej remisji choroby. Oczywiście potrzeba dalszych prac oraz sprawdzenia potencjału terapii w różnych typach nowotworów. Okazuje się też, że terapia komórkami NK może wiązać się potencjalnie z mniejszym ryzykiem wystąpienia groźnych objawów niepożądanych, niż w przypadku zastosowania immunoterapii komórkami CAR-T. Szczególnie, jeśli są to komórki NK niemodyfikowane genetycznie.

Warto w tym miejscu przytoczyć badania firmy Glycostem (Holandia) zajmującej się rozwojem terapii onkologicznej składającej się z komórek NK (oNKord). Podmiot przedstawił niedawno obiecujące dane z zakończenia fazy I badań klinicznych z udziałem chorych na ostrą białaczkę szpikową.

Dodatkowo, firma nantKwest prowadzi prace nad szczepionką na bazie komórek NK, która ma aktywować i utrzymać efekt antynowotworowy. Badania znajdują się w fazie 1b/2 i są prowadzone z udziałem pacjentów cierpiących z powodu nowotworów piersi, głowy i szyi, niedrobnokomórkowego raka płuca (typ płaskonabłonkowego) raz raka trzustki.

Źródła:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5953955/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6355444/
http://glycostem.com/products/clinical-development/pmla-25-study
https://nantkwest.com/pipeline/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4663254/
https://www.medicalnewstoday.com/articles/322325.php

Immunoterapia car-t

Terapia CAR-T stała się ostatnio bardzo medialna. Jest to spersonalizowana strategia leczenia, która polega na modyfikacji naturalnie występujących limfocytów T pochodzących od pacjenta. Dzięki zastosowaniu inżynierii genetycznej limfocyty T zaczynają produkcję białka receptorowego CAR, które ma zdolność wiązania się jedynie z komórkami nowotworowymi. Za sprawą wspomnianego receptora limfocyty T są w stanie rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe

Limfocyty T są pobierane od pacjenta wraz z próbką krwi, a następnie izolowane. Kolejnym etapem jest ich modyfikacja i namnażane, aby uzyskać odpowiednie stężenie terapeutyczne. Na koniec zmodyfikowane limfocyty CAR-T są podawane ponownie pacjentowi.

Przy wysokiej efektywności, profil ryzyka terapii CAR-T jest generalnie akceptowalny. Pacjenci unikają powszechnych skutków ubocznych jakie niesie za sobą klasyczna chemioterapia. Z drugiej strony, w konsekwencji stosowania immunoterapii CAR-T może dojść do pojawienia się efektu neurotoksycznego lub zespołu uwolnienia cytokin. Może on przybrać postać łagodną, aż do ostrej i potencjalnie letalnej. Trwają badania mające na celu ustalenie czynników ryzyka występowania efektów ubocznych terapii CAR-T.

Terapia komórkami CAR-T wykazuje najwyższą skuteczność w przypadku nowotworów hematologicznych. Do tej pory nie zaobserwowano znaczącego skutku terapeutycznego w przypadku guzów litych. CAR-T jest obecnie zarejestrowana do stosowania na terenie USA. Federalna Agencja ds. Leków (FDA) zatwierdziła dwie terapie.

W 2017 roku firma Novartis wprowadziła na rynek Kymriah. Zatwierdzone wskazanie tej terapii obejmuje dzieci lub dorosłych młodych z oporną postacią ostrej białaczki limfoblastycznej z prekursorowych komórek B (B-ALL) lub która nawróciła co najmniej dwukrotnie.

Z kolei firma farmaceutyczna Kite (przejęta przez Gilead Sciences) opracowała produkt Yescarta zatwierdzony na terenie USA do stosowania u dorosłych pacjentów cierpiących z powodu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, który nawrócił lub jest oporny na leczenie – po dwóch lub więcej próbach leczenia systemowego.

Źródła:
Titov A., Petukhov A., Staliarova A., Motorin D.;The biological basis and clinical symptoms of CAR-T therapy-associated toxicites; Nature; Cell Death & Diseasevolume 9, Article number: 897 (2018);
https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-first-ever-fda-approval-car-t-cell-therapy-kymriahtm-ctl019
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approval-brings-first-gene-therapy-united-states
https://www.dana-farber.org/cellular-therapies-program/car-t-cell-therapy/
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells
https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2017/10/kites-yescarta-axicabtagene-ciloleucel-becomes-first-car-t-therapy-approved-by-the-fda-for-the-treatment-of-adult-patients-with-relapsed-or-refrac

Przeciwciała anty-pd-1 i anty-pd-l1

Funkcjonowanie naszego układ immunologicznego podlega nieustannej kontroli. Organizm aktywuje układ odpornościowy w przypadku wystąpienia np. infekcji i dezaktywuje jego działanie – kiedy dany czynnik mija. W ten sposób organizm broni się przed wystąpieniem zjawiska tzw. autoagresji. Odpowiadają za to białka punktów kontrolnych układu immunologicznego.

Jedną z funkcji układu immunologicznego jest również niszczenie komórek nowotworowych. Niestety, komórki nowotworowe wytworzyły szereg mechanizmów, które dezaktywują pracę układu immunologicznego i czynią go „ślepym”. Jednym z nich jest ekspresja białek, które działają dokładnie jak białka kontrolne – wyłączając limfocyty, w szczególności limfocyty T.

Kluczowym elementem tworzącym środowisko immunosupresyjne są receptory PD-1 oraz PD-L1. Są one zlokalizowane na komórkach układu immunologicznego swoistych wobec antygenów nowotworowych oraz na komórkach nowotworowych. W konsekwencji związania receptora PD-L1 z limfocytem dochodzi do utraty jego funkcji, a nawet apoptozy. Dodatkowo – jak wskazują badacze – PD-L1 obecne na powierzchni komórek nowotworowych tworzą tzw. ”molekularną tarczę”, która chroni je przed zniszczeniem przez limfocyty T.

Przeciwciała anty-PD-1 oraz anty-PD-L1 blokują wiązanie na linii limfocyt T – komórka nowotworowa, a tym samym nie dopuszczają do jego dezaktywacji. Co kluczowe, immunoterapia raka przeciwciałami anty-PD-1 i anty-PD-L1 niesie za sobą akceptowalne i możliwe do kontrolowania działania niepożądane, a wielu podtypach nowotworów wykazuje znacząco wyższą skuteczność terapeutyczną, niż klasyczne chemioterapeutyki.

Na rynku dostępnych jest kilka cząsteczek immunologicznych, która zostały opracowane na bazie przeciwciał anty-PD-1 i anty-PD-L1. Niektóre z nich – niwolumab, pembrolizumab czy atezolizumab – są już refundowane w Polsce w określonych wskazaniach w ramach programów lekowych. Znalazły zastosowane w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca, czerniaka, zaawansowanego raka nerki czy chłoniaka Hodgkina. Kolejne cząsteczki (np. durwalumab czy awelumab) są już zarejestrowane w UE i czekają na wprowadzenie do praktyki leczniczej w naszym kraju.

W 2018 roku Nagroda Nobla z obszaru medycyny i fizjologii trafiła do prof. Jamesa P. Allisona z USA oraz Tasuku Honjo z Japonii. Laureaci zostali docenieni przez Komitet Noblowski za ich wkład w rozwój immunoterapii nowotworów – innowacyjnej metody leczenia wykorzystującej odblokowanie działania układu odporności.

Źródła:
Swatler J., Kozłowska E.; Immunoterapie nowotworów działające na punkty kontrolne układu odpornościowego; Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2016;
Markstein M., Dettorre S., Cho J., Neumüller R.A., Craig-Müller S., Perrimon N.: Systematic screen of chemotherapeutics in Drosophila stem cell tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014;
Wolchok J.D., Hodi S.F., Weber J.S., Allison J.P., Urba W.J., Robert C., O’Day S.J., Hoos A., Humphrey R., Berman D.M., Lonberg N., Korman A.J.: Development of ipilimumab: a novel immunotherapeutic approach for the treatment of advanced melanoma. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2013;
https://immuno-onkologia.pl/

Inhibitory kinaz w leczeniu onkologicznym

Kinazy są enzymami, których główną rolą jest przekazywanie sygnału w szlakach wewnątrzkomórkowych. Pełnią one ważną funkcję w promowaniu podziału oraz przeżycia komórki (np. checkpoint kinases – kinazy punktów kontrolnych cyklu komórkowego uwalniają sygnał, który pozwala komórce przejść do kolejnej fazy oraz w następstwie przybliża do jej podziału).

Wiele typów nowotworów związanych jest z mutacjami występującymi w obrębie genów kodujących kinazy, co prowadzi do braku kontroli nad tymi białkami. W efekcie indukują one niekontrolowany sygnał prożyciowy oraz propodziałowy. Jak wiadomo, ważną cechą komórek nowotworowych są niekontrolowane podziały. Dlatego też inhibitory kinaz (cząsteczki, które mają za zadanie hamowanie ich aktywności) stanowią atrakcyjny cel molekularny przy opracowywaniu nowych terapii przeciwnowotworowych.

Warto w tym miejscu przytoczyć osiągnięcia Selvity – polskiej firmy biotechnologicznej działającej w obszarze odkrywania i rozwoju leków. Obecnie Selvita prowadzi badanie kliniczne doustnej terapii SEL24, które znajduje się na etapie fazy I/II. Związek jest testowany z udziałem pacjentów cierpiących z powodu opornej postaci ostrej białaczki szpikowej. Dodatkowo, Selvita uzyskała niedawno zgodę FDA na rozpoczęcie kolejnego badania klinicznego nad związkiem SEL120 z udziałem chorych na ostrą białaczkę szpikową oraz zespół mielodysplastyczny. SEL120 jest selektywnym inhibitorem kinazy CDK8.

W USA firma Onconova jest na etapie fazy III próby klinicznej rigosertibu, który jest inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej PLK1. Związek jest testowany w kontekście zespołu mieloblastycznego, z którego często rozwija się ostra białaczka szpikowa. Potencjalnie produkt będzie rozwijany również w kontekście szerszego spektrum nowotworów.

Źródła:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28127048
https://www.nature.com/articles/nrc.2016.138
https://selvita.com/research-and-development/targeted-therapies-platform/sel24/
https://www.onconova.com/pipeline/

Terapia enzymatyczna nowotworów

Wiele typów komórek nowotworowych wydziela kinureninę – metabolit wyciszający działanie układu immunologicznego. Stanowi to jeden z mechanizmów obronnych jakie stosują zbuntowane komórki, aby uniknąć zniszczenia przez siły układu odpornościowego. Nowo opracowany enzym – KINaza PEG (ang. PEG-KYNase) degraduje kinureninę, a tym samym przywraca funkcję komórkom limfatycznym, co umożliwia zlikwidowanie komórek nowotworowych.

Chociaż enzymy były wykorzystywane już w przeszłości, np. przy leczeniu białaczki, to jest to pierwszy lek w swojej klasie. Obecnie naukowcy starają się o pozwolenie na próby kliniczne dotyczące terapii enzymatycznej.

Nasz układ immunologiczny chroni organizm oraz zwykle rozpoznaje i eliminuje komórki nowotworowe. Kinurenina działa jak blokada dla komórek odpornościowych, co utrudnia ich normalny nadzór. Nasz lek usuwa tę przeszkodę – tłumaczy prof. Everett Stone, współautor badania z College of Natural Sciences.

Naukowcy mają nadzieję, że takie podejście do leczenia pozwoli odnieść sukces terapeutyczny w kontekście leczenia wielu typów nowotworów.

Źródła:
https://georgiou.icmb.utexas.edu/
https://che.utexas.edu/2018/08/30/new-cancer-enzyme-treatment-boosts-immune-system/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2033521/

Terapia hormonalna raka

Jedną z dostępnych, choć mniej medialnych terapii przeciwnowotworowych, jest terapia hormonalna. Wskazaniem do jej stosowania są nowotwory hormonozależne, czyli takie, których wzrost i rozwój jest uzależniony od obecności hormonów. Zaliczamy do nich przede wszystkim nowotwory piersi, jajników, macicy i prostaty.

Terapia hormonalna ma na celu zatrzymanie lub spowolnienie rozwoju raka poprzez ograniczenie stężenia danych hormonów w organizmie. Nie wszystkie nowotwory wymienionych wyżej narządów są hormonozależne, dlatego kluczową rolę odgrywa szczegółowa diagnostyka. Terapia hormonalna niesie za sobą zazwyczaj mniej dokuczliwe efekty niepożądane niż klasyczna chemioterapia, co pozytywnie wpływa na podniesienia jakości życia pacjenta.

Na rynku dostępnych jest wiele leków należących do tej grupy – związki blokujące receptory estrogenowe (tamoksyfen), blokery hormonu luteinizującego (zoladex), anty-androgeny (np. casodex – bicalutamidum), blokery hormonu wydzielającego gonadotropinę (firmagon – degareliks), również inhibitory aromatazy. Trwają próby i badania kliniczne nad kombinacjami leków oraz ich zastosowaniem w połączeniu z innymi metodami leczenia.

Do hormonoterapii zaliczamy również opracowany w Polsce eksemestan. Jest to nieodwracalny steroidowy inhibitor aromatazy – enzymu biorącego udział w przekształcaniu androgenów w estrogeny u kobiet przed i po menopauzie. Eksemestan zmniejsza stężenie estrogenów i prowadzi do zahamowania podziałów komórkowych raka piersi, które podlegają stymulacji hormonalnej (pod warunkiem obecności receptorów estrogenowych w komórkach guza).

Choć wiele z wymienionych wyżej leków należących do katalogu hormonoterapii znajduje się już w codziennej praktyce lekarskiej, to nie wszystkie są dostępne w zakresie, na jaki wskazuje ich potencjał.

Źródła:
https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancer-in-general/treatment/hormone-therapy/for-cancer
https://www.mp.pl/pacjent/leki/subst.html?id=3613