Podczas tegorocznego zjazdu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) w Barcelonie zaprezentowano wiele ważnych danych z punktu widzenia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w III i IV stopniu zaawansowania.

Szeroko komentowanym doniesieniem z drugiego dnia konferencji było przedstawienie wyników badania FLAURA dotyczącego zastosowania ozymertinibu w pierwszej linii leczenia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją EGFR. Zgodnie z najnowszymi doniesieniami okazuje się, że współczesna onkologia dysponuje lekiem, który dokłada do różnicy w medianie kolejne 9 miesięcy czasu wolnego od choroby oraz istotnie wpływa na czas przeżycia całkowitego.

Lek ozymertnib to tzw. inhibitor 3 generacji, który w randomizowanych badaniach III fazy uzyskał znamienną statystycznie oraz istotną klinicznie poprawę w zakresie czasu całkowitego przeżycia u wcześniej nieleczonych pacjentów z lokalnie zaawansowanym bądź uogólnionym niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazującym obecność mutacji w genie EGFR. Według statystyk ma on potencjał na podwojenie 5-letnich przeżyć we wspomnianej grupie chorych.

Wyniki są rzeczywiście bardzo dobre – mediana całkowitego przeżycia, czyli wskaźnik, którym najchętniej posługujemy się w ocenie nowych leków, wyniosła 39 miesięcy w tej grupie otrzymujących ozymertynib. Oznacza to wydłużenie o 7 miesięcy. To imponujący wynik biorąc pod uwagę charakterystykę tych chorych. Ważne jest też to, że w badaniu tym uczestniczyli również chorzy z przerzutami w mózgu, pierwotnie rozpoznanymi. I również w tej grupie odnotowano znamienne, bardzo wyraźne wydłużenie wskaźników przeżycia. Ale ja na to staram się patrzeć też z innej niż lekarza perspektywy, bo z perspektywy chorego. Wyniki tego badania tworzą nową wartość terapeutyczną, która oznacza możliwość zastosowania tego leku od początku (I linia – przyp. red.) – komentuje dla portalu zwrotnikraka.pl prof. Maciej Krzakowski, konsultant krajowy w dziedzinie onkologii klinicznej.

Czy oznacza to zmianę podejścia do leczenia pierwszej linii raka płuca w tej grupie chorych?

Do refundacji ozymertynibu w I linii leczenia przymierza się Ministerstwo Zdrowia, a do resortu wpłynął już wniosek o objęcie refundacją leku.

Jak donosi serwis internetowy www.rp.pl – wniosek został oceniony przez Agencję oraz zakończyły się negocjacje cenowe. W rekomendacji nr 37/2019 z dnia 14 maja 2019 r. Prezes Agencji rekomenduje objęcie refundacją produktu leczniczego ozymertynib pod warunkiem zapewnienia efektywności kosztowej wnioskowanej technologii medycznej.

Obecnie wniosek oczekuje na rozstrzygnięcie przez Ministra Zdrowia.

Badanie kliniczne Flaura – ozymertynib

Jak podkreślają eksperci – określenie rak płuca w dobie medycyny personalizowanej przestało mieć sens. Zasadne jest mówienie raczej o EGFR zależnym raku płuca czy ALK zależnym raku płuca. Identyfikacja mutacji napędzających wzrost guza oraz zastosowanie odpowiednich inhibitorów dla danego celu molekularnego dają nadzieję na sukces w leczeniu raka płuca.

Zgodnie z najnowszymi danymi, okazuje się, że ozymertynib uzyskał znamienną statystycznie oraz istotną klinicznie poprawę w zakresie czasu całkowitego przeżycia (mOS) w badaniu III fazy (FLAURA) u wcześniej nieleczonych pacjentów z lokalnie zaawansowanym bądź uogólnionym niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazującym obecność mutacji w genie EGFR.

Szczegółowe wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w badaniu klinicznym FLAURA zostały omówione przez ekspertów na Sesji Prezydenckiej podczas zjazdu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej 28 września w Barcelonie.

Badania kliniczne FLAURA to podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją oceniające skuteczność oraz profil bezpieczeństwa leku Tagrisso (ozymertinib) w porównaniu do gefytynibu oraz erlotynibu u wcześniej nieleczonych pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub uogólnionym niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazującym obecność mutacji w genie kodującym receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).

Po wcześniejszych doniesieniach dotyczących statystycznie istotnej korzyści w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (18,9 vs 10,2 msc), pozytywny wynik dla czasu przeżycia całkowitego potwierdza rolę ozymertynibu jako standardu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją w genie EGFR (zalecenia ESMO czy NCCN).

Wyniki analizy czasu całkowitego przeżycia – który nie był głównym punktem w tym badaniu – wskazują na możliwość uzyskania mediany przeżycia dochodzącej do czterech lat. Tak się dzieje w tej podgrupie chorych stanowiących ok. 10-15 proc. wszystkich chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. To jest ogromny sukces. Pamiętajmy, że w chemioterapii, którą stosowano dawniej całkowite przeżycie wynosiło około roku. Tutaj zaś mamy 39 miesięcy – tyle wyniosła mediana przeżycia całkowitego chorych otrzymujących ozymertynib w pierwszej linii leczenia w tym badaniu – podkreśla w komentarzu dla serwisu www.termedia.pl prof. Maciej Krzakowski.

W Polsce ozymertynib jest aktualnie podawany chorym na raka płuc w tzw. drugiej linii leczenia.

Tymczasem wyniki badań przedstawionych na tegorocznym ESMO wskazują, że jeśli zostanie on zastosowany u osób z lokalnie zaawansowanym bądź uogólnionym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją w genie EGFR, które dotychczas jeszcze nie były leczone, to przeżywają one przeciętnie o 7 miesięcy dłużej niż przy obecnie stosowanej terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej pierwszej lub drugiej generacji.

– W Polsce jeśli refundacji się doczekamy, to pewnie trochę to zabierze, bo mamy już generyczne leki pierwszej linii czyli dostęp do nich zaraz będzie bardzo prosty i bardzo tani. Wiele będzie zależało od spojrzenia płatnika na te opcje. Niemniej z punktu widzenia klinicysty wybór ozymertynibu w I linii (udowadniający przewagę w przeżyciu całkowitym) wydaje się łatwiejszy i dla pacjenta, i dla leczącego lekarza – dodaje dr Maciej Bryl z Wielkopolskiego Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii.

Ozymertynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca

Ozymertynib to drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR III generacji wskazany w:

  • leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), z mutacjami aktywującymi w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (ang. skrót EGFR);
  • terapii dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP z obecną mutacją T790M w genie kodującym EGFR po uprzednim niepowodzeniu leczenia inhibitorami EGFR I i II generacji.

Rak płuca EGFR dodatni – diagnostyka molekularna

Badanie mutacji genu EGFR – ma na celu określenie mutacji związanych z wrażliwością na leczenie inhibitorem kinazy EGFR. Zwykle stosowany jest test oparty o technikę qPCR, rzadziej sekwencjonowanie sangerowskie czy NGS. Badanie wykonywane jest u wszystkich pacjentów z podtypem raka gruczołowego, raka wielkokomórkowego lub niedrobnokomórkowego bez określonego podtypu (NOS).

Leki ukierunkowane molekularnie – komentarz eksperta:

Prof. dr hab. n. med. Dariusz Kowalski z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut w Warszawie:

W leczeniu niedrobnokomórkowego raku płuca postęp, który się dokonuje w ostatnich latach, dotyczy grupy leków innowacyjnych. Mamy tu dwie duże grupy – leki ukierunkowane molekularnie i leki immunokompetentne. Pierwsze mają ściśle określony czynnik predykcyjnej odpowiedzi, czyli badamy genom komórki nowotworowej i szukamy konkretnego zagrożenia molekularnego, które dało podstawę nowotworzenia. Na podstawie wiedzy o konkretnym zaburzeniu molekularnym podajemy ściśle określone leki, które celują bezpośrednio w komórki nowotworowe.

W przypadku raka niedrobnokomórkowego płuc mamy kilka szlaków molekularnych. Jednym z nich jest szlak receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). W takich przypadkach – jeśli chodzi o leczenie – do dyspozycji lekarzy są inhibitory kinazy tyrozynowej I generacji (erlotynib i gefitynib), II generacji (afatynib, dakomitynib), a obecnie – także III generacji, czyli ozymertynib.

 Jeżeli mamy kilka możliwości leczenia, to należy starać się dobrać taki preparat, który przyniesie najlepszy efekt terapeutyczny, a jednocześnie będzie odznaczał się najlepszym profilem toksyczności i działań niepożądanych. Ozymertynib wybija się na pierwszy plan. To lek III generacji, który nie tylko hamuje szlak osi EGFR, ale także mutację oporności T790M, która się pojawia w przypadku leczenia inhibitorami pierwszej i drugiej generacji.

Co niezwykle ważne, ozymertynib jako jedyny inhibitor wykazuje także zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg, co pozwala zapobiegać albo opóźnia pojawianie się przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym.

Przewaga podania preparatu w pierwszej linii jest olbrzymia: znamiennie wydłuża on czas przeżycia, a przy tym ma zdecydowanie lepszy profil bezpieczeństwa. Dodatkowo aby zastosować ozymertynib w II linii leczenia (jak to było dotychczas), musimy potwierdzić obecność mutacji oporności T790M w świeżej tkance nowotworowej lub krwi od pacjenta – innej możliwości nie ma.

Niestety ze względów klinicznych u większości chorych nie ma możliwości pobrania tej tkanki. Więc zastosowanie tego leku w I linii nie naraża pacjenta na niepotrzebne działania manipulacyjne.

 
źródła:
1. Soria et al.; N ENGL J Med 2018; 378: 113-25
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego Tagrisso z dnia 26.08.2019
3. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow -up, Ann Oncol (2018) 29 (suppl 4): iv192-iv236
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines); version 07.2019
5. www.termedia.pl/onkologia/Przelom-w-leczeniu-raka-pluca-wyniki-badania-FLAURA-wiadomoscia-dnia-na-ESMO-Omawiaja-je-prof-Krzakowski-oraz-dr-Bryl-,35592.html
6. www.rp.pl/Medycyna-i-zdrowie/191009176-Nadzieja-dla-chorych-z-zaawansowanym-rakiem-pluca.html

ZOBACZ: LECZENIE CELOWANE W ONKOLOGII