Przewlekła białaczka limfocytowa - objawy i leczenie

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest jednym z najczęściej rozpoznawanych rodzajów białaczki u dorosłych – stanowi 25-30% wszystkich zachorowań tego typu. Jest to rodzaj nowotworu hematologicznego, w którym dochodzi do niekontrolowanego namnażania i gromadzenia dojrzałych limfocytów we krwi i szpiku, a z czasem również w węzłach chłonnych, śledzionie i wątrobie. PBL występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet, a chorują na nią głównie osoby starsze. Szacuje się, że w Polsce na przewlekłą białaczkę limfocytową cierpi blisko 17 tys. pacjentów. Przyczyny choroby pozostają nieznane. Obserwowane jest częstsze występowanie rodzinnie, co może świadczyć o istnieniu pewnych predyspozycji genetycznych związanych ze zwiększonym ryzykiem zachorowania.

Jeszcze do niedawna znaczna część chorych z przewlekłą białaczką limfocytową rokowała źle. Celem leczenia było przede wszystkim eliminowanie objawów ogólnych, przeciwdziałanie cytopeniom oraz kontrolowanie liczby leukocytów. W przypadku nowotworów hematologicznych postępowanie terapeutyczne pozostaje utrudnione – nie ma możliwości zapobiegania, wczesnego wykrycia czy chirurgicznego usunięcia guza. W związku z tym, kluczowe znaczenie w kontekście terapii przewlekłej białaczki limfocytowej odgrywa farmakoterapia. W ostatnich latach pojawiły się nowe leki, które stanową nierzadko ostatnią „deską ratunku” dla pacjentów. Dzięki temu, obecnie nawet wysoko złośliwe postacie białaczki mogą być poddawane skutecznemu leczeniu, które owocuje wieloletnimi przeżyciami i może nadać chorobie charakter przewlekły.

W maju 2017 roku ukazał się ekspercki raport Biała Księga – PBL, w którym przedstawiono najnowsze zasady diagnostyki i leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej. Obszerne opracowanie stanowi kompendium wiedzy dla Pacjentów oraz wskazuje działania systemowe, które należy podjąć, aby zwiększyć efektywność leczenia polskich pacjentów z PBL.

Przewlekła białaczka limfocytowa objawy

Przewlekłą białaczkę limfocytową definiuje się jako monoklonalną limfocytozę B-komórkową, trwającą co najmniej 3 miesiące, o wartości 5 G/I lub powyżej, albo bez względu na wysokość limfocytozy w przypadku cytopenii we krwi obwodowej wtórnej do zajęcia szpiku. Białaczka przewlekła pojawia się, gdy dojrzewanie komórek jest zahamowane, w rozmazie krwi występują segmentowane komórki, ale ich liczba jest nadmierna.

Najczęstszym objawem przewlekłej białaczki limfocytowej jest nieprawidłowy wynik morfologii krwi obwodowej, w którym pojawia się zwiększona liczba białych krwinek (leukocytoza). Nierzadko badanie krwi wykonywane jest w ramach rutynowych badań profilaktycznych i nieprawidłowy wynik odkrywany jest przypadkowo.

Do potencjalnych objawów PBL, które powinny zwrócić czujność należą: niewyjaśniony spadek masy ciała (około 10% w ciągu pół roku), gorączka, która nie ma związku z infekcją i trwa ponad dwa tygodnie, nadmierna potliwość w nocy, osłabienie, męczliwość, spadek wydolności fizycznej, uczucie pełności w jamie brzusznej, powiększone węzły chłonne, bóle kości i stawów.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową pojawiają się również odchyleni widoczne w badaniu lekarskim: powiększenie węzłów chłonnych w okolicy szyi, pachy lub pachwiny, powiększenie śledziony, wątroby i migdałków oraz zakażenia skóry.

Ważną rolą lekarza pierwszego kontaktu jest ustalenie w jakim stopniu zauważone symptomy mogą być wyrazem choroby nowotworowej. Szybka interwencja daje szansę w przypadku wczesnego wykrycia na zastosowanie agresywniejszych i bardziej skutecznych form leczenia. Obok badania kwi wykonuje się zdjęcie RTG klatki piersiowej oraz USG jamy brzusznej. Warunkiem skutecznego leczenia białaczek jest właściwa diagnostyka w wysokospecjalistycznych ośrodkach hematologicznyc . Polega ona przede wszystkim na pobraniu szpiku z mostka lub biodra.

Jeszcze do niedawna znaczna część pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową rokowała źle. Obecnie nawet wysoko złośliwe postacie białaczki mogą być poddawane skutecznemu leczeniu, które owocuje wieloletnimi przeżyciami.

ZOBACZ: BIAŁACZKA OSTRA I PRZEWLEKŁA – OBJAWY RAKA KRWI

Czym jest białaczka limfocytowa?

Jeszcze na początku lat 80. przewlekła białaczka limfocytowa była uważana za chorobę jednorodną. Współczesna wiedza na temat przewlekłej białaczki limfocytowej wskazuje, że jest to choroba bardzo złożona zarówno w obrazie klinicznym, jak i pod względem charakterystyki genetycznej. Zdobycze genetyki ostatnich lat sprawiły, że wykrycie niektórych anomalii cytogenetycznych i molekularnych ma istotne znaczenie prognostyczne, co skutkuje dłuższym lub krótszym przeżyciem chorego, niż wynikałoby to tylko z klasycznego zaawansowania klinicznego wg klasyfikacji Rai lub Bineta.

Opracowano listę kryteriów, na podstawie których próbuje się klasyfikować chorych w zależności od prognozowanego rozwoju choroby. Chorzy na przewlekłą białaczkę limfocytową wysokiego ryzyka to pacjenci, u których stwierdza się postępującą chorobę i cechy wskazujące, że wyniki leczenia standardowymi terapiami będą gorsze niż u chorych z grupy standardowego ryzyka.

Jak tłumaczy prof. Wiesław Jędrzejczak, konsultant krajowy w dziedzinie hematologii – W agresywnych postaciach przewlekłej białaczki limfocytowej nie działają standardowe leki, które są dziś dostępne. Chorzy, pod warunkiem że są młodzi i nie mają innych schorzeń towarzyszących, mogą być leczeni jedynie przeszczepieniem szpiku. Natomiast osoby starsze nie mogą być poddane tym zabiegom ze względu na ich toksyczność, dlatego wymagają innego leczenia. Potrzebne są leki celowane, które hamują poszczególne enzymy istotne dla rozwoju białaczki.

Z klinicznego punktu widzenia najistotniejszą zmianą genetyczną jest delecja krótkiego ramienia chromosomu 17 (del17p), która powoduje szybszą progresję choroby. Szacuje się, że odsetek chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową wysokiego ryzyka stanowi około 10 – 15% poddanych leczeniu pierwszej linii. O ile delecję 17p stwierdza się u 7–12% chorych w pierwszej linii leczenia, to odsetek ten wzrasta do 23–50% wśród pacjentów wymagających leczenia nawrotu choroby.

Średnie przeżycie chorego na przewlekłą białaczkę limfocytową szacowane jest na blisko 7 lat. U chorych z agresywną postacią białaczki, gdzie nowotwór krwi jest oporny na leczenie, okres ten jest niestety krótszy.

Przewlekła Białaczka Limfocytowa, źródło: Raport Biała Księga PBL

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej

W terapii przewlekłej białaczki limfocytowej zasadniczą rolę odgrywa farmakoterapia. W odróżnieniu od leczenia guzów litych – leczenie chirurgiczne i radioterapia stosowane są w bardzo ograniczonych przypadkach. Obecnym standardem leczenia pierwszej linii przewlekłej białaczki limfocytowej jest immunochemioterapia oparta głównie o analogi puryn (fludarabina), środki alkilujące (chlorambucyl i cyklofosfamid) oraz przeciwciała monoklonalne, skierowane przeciwko zlokalizowanemu na powierzchni nowotworowych limfocytów antygenowi CD20.

Rzadko stosowaną procedurą w leczeniu PBL jest transplantacja komórek macierzystych szpiku. Allogeniczna transplantacja szpiku jest obecnie jedyna procedurą, która stwarza szansę na całkowite wyleczenie. Niestety, możliwości jej wykorzystania są bardzo ograniczone.

Nierzadko stosowanym postępowaniem u chorych z nowo zdiagnozowaną przewlekłą białaczką limfocytową jest strategia tzw. uważnej obserwacji (watch and wait). Zalecenie to bazuje na wynikach badań randomizowanych, które wykazały brak poprawy przeżycia u chorych poddanych leczeniu przy jednoczesnym narażeniu na powikłania związane z chemioterapią.

W ostatnich latach, wraz z poszerzeniem wiedzy o biologicznym podłożu przewlekłej białaczki limfocytowej, nastąpił kolejny postęp w leczeniu PBL – szczególnie w grupach pacjentów, u których standardowa terapia nie przynosi oczekiwanych rezultatów.

Jak wyjaśnia prof. Wiesław Jędrzejczak – postęp w dziedzinie leczenia nowotworów krwi dotyczy przede wszystkim wprowadzania coraz to nowych leków celowanych. Pochodzą one z dwóch grup technologicznych. Z jednej strony są to przeciwciała monoklonalne, a z drugiej strony leki drobnocząsteczkowe, syntetyczne, będące swoistymi inhibitorami genów, które odpowiadają za nowotworowe zachowania komórek.

Jeżeli choroba postępuje, a chory spełni kryteria kwalifikujące do rozpoczęcia leczenia, kolejnym etapem jest wybór odpowiedniej terapii. Chorzy na przewlekłą białaczkę limfocytową stanowią niejednorodną populację, w której znajdują się skrajnie różne grupy – młodszych osób w dobrym stanie ogólnym oraz starszych, obciążonych chorobami współistniejącymi. W każdej z tych grup cele terapeutyczne są odmienne i podyktowane stanem ogólnym.

Wybór schematu leczenia rozważany jest w zależności od sprawności fizycznej chorego i jego ogólnego stanu zdrowia. W podjęciu decyzji o leczeniu chorego z nawrotem przewlekłej białaczki limfocytowej powinny być brane pod uwagę także uwarunkowania genetyczne – tj. obecność mutacji najgorzej rokującej dla pacjentów (del17p i mutacji TP53). Obecnie standardem leczenia w większości przypadków jest chemioterapia w połączeniu z immunoterapią, a dostępne schematy dają szansę na indywidualizację terapii zależnie od stanu klinicznego, chorób współistniejących oraz wyników badań dodatkowych.

W leczeniu chorych po nawrocie decyzja terapeutyczna uzależniona jest od czasu trwania remisji i stanu ogólnego chorego. Jeżeli remisja trwała długo (ponad 24-36 mies.), a u chorego nie zidentyfikowano niekorzystnych czynników rokowniczych, zazwyczaj ponawiane jest leczenie tym samym schematem.

Wybór optymalnej metody leczenia jest mniej oczywisty w przypadku chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową wysokiego ryzyka. U takich osób jedną z opcji leczenia pozostawał udział w badaniach klinicznych innowacyjnych leków lub allogeniczna transplantacja komórek krwiotwórczych w przypadku osób młodych w dobrym stanie ogólnym.

Od 2013 roku zarejestrowano pięć innowacyjnych leków przeznaczonych dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową o najgorszym rokowaniu. Są to kolejne „kroki milowe” w leczeniu tej choroby. Leki przełomowe w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej można podzielić na trzy grupy o odmiennym mechanizmie działania: przeciwciała monoklonalne anty-CD20 (obinutuzumab i ofatumumab), inhibitory receptora limfocytu B (BCR) (ibrutynib i idelalizyb) oraz inhibitory białka Bcl-2 (wenetoklaks).

1 lipca 2016 uruchomiony został w Polsce program lekowy dotyczący leczenia PBL obinutuzumabem, ale jest przeznaczony jedynie dla określonej (wąskiej) populacji chorych.

1 września 2017 roku Ministerstwo Zdrowia wprowadziło kolejną aktualizację listy refundacyjnej. Imbruvica (ibrutynib) jestrefundowany w ramach programy lekowego dla pacjentów z rozpoznaniem opornej lub nawrotowej przewlekłej białaczki limfocytowej z obecnością delacji 17p lub mutacji w genie TP53.