Statystyki Światowej Organizacji Zdrowia WHO (2011) świadczą, iż odsetek ogółu zgonów na świecie spowodowanych rakiem wynosi około 13%. Od przeszło dwóch wieków zachorowalność w krajach Europy Zachodniej na choroby nowotworowe wykazuje tendencję wzrostową. Również raporty Krajowego Rejestru Nowotworów (2011) potwierdzają zwiększającą się liczbę chorych na raka osób w ostatniej dekadzie.


JAK POWAŻNY RAK JELITA GRUBEGO

Jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z chorobami nowotworowymi stanowi rak jelita grubego, klasyfikujący się na drugiej pozycji wśród mężczyzn i na trzeciej wśród kobiet. Każdego roku u około 10 000 osób w Polsce zostaje rozpoznany carcinoma coli et recti (rak jelita grubego), z czego 10-20 % przypadków zachorowań ma podłoże dziedziczne.

Jak zauważa mgr Anna Brylak, ekspert z Centrum Badań DNA w Poznaniu – mutacja predysponująca do wystąpienia choroby pojawia się jeszcze przed zapłodnieniem, w okresie poprzedzającym gametogenezę lub podczas gametogenezy na poziomie oocytu lub spermatocytu. Mutacja powstała de novo w komórce rozrodczej lub odziedziczona od jednego z rodziców zgodnie z prawem Mendla, jest obecna we wszystkich komórkach potomnego organizmu.

Wśród cech charakteryzujących zespoły dziedziczne raka jelita grubego wyodrębnić można: młody wiek zachorowania na chorobę nowotworową, liczne przypadki zachorowań wśród krewnych i mnogie ogniska nowotworowe. Mutacje mogące prowadzić do wystąpienia dziedzicznego raka jelita grubego obejmują geny MMR, APC, MUTYH. Wśród zespołów genetycznych, których przebieg finalizuje proces nowotworzenia jelita grubego wyróżniamy: HNPCC (ang. Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) czyli dziedziczny niezwiązany z polipowatością rak jelita grubego określany również mianem zespółu Lyncha, FAB (ang. Familial Adenomatous Polyposis) – rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego oraz jej recesywna forma.

Dziedziczny rak jelita grubego - informacje

Commander, U.S. 7th Fleet, flickr.com, licencja CC


DZIEDZICZNY RAK JELITA GRUBEGO – MUTACJE GENÓW MMR ZWIĄZANE Z HNPCC

Początki diagnostyki i identyfikacji zespołu HNPCC sięgają roku 1913. Inicjatorem badań w kierunku dziedzicznego charakteru raka jelita grubego był patolog Aldred Warthin, którego analizy następnie kontynuowane były przez Henryka Lyncha. Warthin opisał kilka rodzin z wysokim stopniem zachorowalności na choroby nowotworowe, w tym rodzinę G w której dominował rak jelita grubego, odbytnicy, błony śluzowej macicy oraz żołądka.

Badania członków rodziny G prowadzone były od 1895 do 2000 roku, podczas których oceniano miedzy innymi takie parametry jak: częstotliwość występowania i rodzaj raka, wiek zachorowania, typ HNPCC wśród członków rodziny oraz na tle społeczeństwa. Łącznie zostało przebadanych 929 potomków protoplasta rodziny G, u którego w roku 1913 stwierdzono raka okrężnicy i odbytnicy. Dogłębne badanie i analiza kolejnych pokoleń rodziny G dostarczyła jednoznacznych dowodów na dziedziczne, autosomalnie dominujące uwarunkowanie zachorowań na raka jelita grubego w kolejnych pokoleniach.

W obrębie HNPCC wyróżnia się zespół Lyncha I (rodzinny rak jelita grubego) i zespół Lyncha II (związany z innymi nowotworami przewodu pokarmowego lub układu rozrodczego). Pod koniec XX wieku określono molekularne mechanizmy karcinogenezy oraz lokalizacje genów MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 oraz EpCAM odpowiedzialnych za wystąpienie HNPCC. Geny MLH1, MSH2 ,MSH6, PMS1, PMS2, należące do grupy MMR – Mismath Repair, zaangażowane są w naprawę błędów występujących podczas procesu replikacji DNA, biorą udział w wychwytywaniu i usuwaniu określonych typów mutacji indukowanych przez egzogenne i endogenne karcynogeny. Mutacje należące do tzw. mutacji dużego ryzyka w którymkolwiek z genów uniemożliwiają naprawę błędów powstających podczas tworzenia kopii DNA. Prowadzi to do powstawania komórek o mutatorowym fenotypie. Jako, że nieprawidłowe komórki dzielą się, skumulowane błędy mogą prowadzić do niekontrolowanego wzrostu, tym samym prowadząc do nowotworzenia. Mutacje w genie EpCAM również niekorzystnie wpływają na procesy naprawcze w obrębie DNA, mimo iż sam gen bezpośrednio w nim nie uczestniczy. Gen EpCAM zlokalizowany jest obok genu MSH2 na chromosomie 2, w związku z czym określone mutacje genu EpCAM mogą prowadzić do inaktywacji MSH2.

Zespół Lyncha jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący, co oznacza że jedna kopia zmienionego genu predysponuje do zachorowania na raka jelita grubego. Dziedziczone jest zwiększone ryzyko do wystąpienia choroby nowotworowej, a nie sama choroba, dlatego nie każdy nosiciel wadliwego genu zachoruje na raka. Ryzyko karcenogenezy polipów jelita grubego u nosicieli mutacji sięga 80%, dodatkowo obserwuje się też zwiększone ryzyko wystąpienia raka żołądka, wątroby, pęcherzyka żółciowego, przewodów górnych dróg moczowych, mózgu i skóry. Ponad to, u kobiet z zespołem Lyncha może rozwijać się rak jajników i błony śluzowej macicy (endometrium).

Dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością stanowi około 7-8 % wszystkich raków jelita grubego. Obraz kliniczny choroby wyróżnia wczesny wiek zachorowania (przed 50 rokiem życia), zazwyczaj prawostronna lokalizacja guzów, w 2/3 przypadków umiejscowienie guzów w części dystalnej, pionowy transfer choroby, niestabilność mikrosatelitarna (MSI) u ponad 90 % osób, powyżej 2 przypadków zachorowań na raka jelita grubego wśród krewnych oraz zwiększone występowanie raków pęcherza żółciowego i raka trzonu macicy. Wśród rodzin z HNPCC dominują mutacje genów MLH1 i MSH2 występujące u 40-85% przypadków. Rzadziej zmiany sekwencji dotyczą genów PMS1 i PMS2 i są obecne u 20% chorych. Mutacje genowe obejmują głównie delecje pojedynczych nukleotydów, skutkując przesunięciem ramki odczytu bądź większych fragmentów mikrosatelitarnego DNA, co prowadzi do jego skrócenia.

Zespół Lyncha rozpoznawany jest na podstawie wywiadu rodzinnego spełniającego tzw. kryteria amsterdamskie. Nie są one wystarczające do postawienia jednoznacznej diagnozy – choroba może zostać nie rozpoznana u ponad połowy pacjentów. W związku z tym stosuje się również tzw. kryteria Bethesda. Obejmują one analizę niestabilności mikrosatelitarnego DNA (badanie przesiewowe) bądź analizę ekspresji. Do badania wykorzystywane jest DNA izolowane z limfocytów krwi obwodowej lub niedotkniętych procesem nowotworzenia tkanek. Obecnie u osób z podejrzeniem zespołu Lyncha badanych jest 169 mutacji w 5 genach: MSH2, MLH1, MSH6 oraz NOD2 i CHEK2 przy zastosowanej innowacyjnej technologii mikromacierzy DNA typu SNP w technologii APEX. Dwa ostatnie geny należą do grupy umiarkowanie zwiększających ryzyko zachorowania. Wczesne rozpoznania i trafna diagnoza są niezwykle ważne bowiem pozwalają na wdrożenie działań profilaktycznych obniżających ryzyko wystąpienia zgonu pacjenta. Diagnostyka molekularna zespołu Lyncha jest szczególnie dedykowana dla osób u których w rodzinie został zdiagnozowany dziedziczny, niezwiązany z polipowatością rak jelita grubego, i chorym z już rozwiniętą chorobą w celu weryfikacji obciążenia rodzinnego i ryzyka przekazania wadliwego genu potomstwu. Pacjenci z rozpoznanym zespołem Lyncha obejmowani są profilaktyką zawierającą regularne badania – co 2 lata kolonoskopia po ukończeniu 25 roku życia, kolektomia subtotalna w momencie zdiagnozowania raka jelita grubego, kontrolne badania endoskopowe po przeprowadzonym zabiegu pozostawionej części jelita, regularne badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej oraz gastroskopia w odstępstwie dwóch lat. Szczególną opieką medyczną powinny być objęte nosicielki mutacji genów MMR, u których raz w roku wykonuje się badanie ginekologiczne, badanie ultrasonograficzne przezpochwowe oraz oznaczanie poziomu antygenu nowotworowego CA-125.


MUTACJE GENÓW APC ZWIĄZANE Z FAP – DZIEDZICZNY RAK JELITA GRUBEGO

Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco i uwarunkowaną jednogenowo. Mutacja genowa jest najczęściej dziedziczona od jednego z rodziców, aczkolwiek u 30% pacjentów z FAP może powstawać de novo. FAP stanowi ok. 1% wszystkich nowotworów jelita grubego. U podłoża choroby leżą mutacje w genie supresorowym APC zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 5 w regionie q21. Wyróżnionych zostało ponad 700 mutacji genu APC prowadzących do rozwoju dziedzicznego raka jelita grubego. Wśród mutacji dominują głównie małe delecje, rzadziej duże delecje, małe delecje połączone z insercjami oraz duże insercje. Większość z nich skutkuje produkcją nieprawidłowych białek co przekłada się na utratę ich biologicznej funkcji. Prawidłowy wariant genu APC produkuje białka hamujące, które ograniczają aktywację drogi sygnalizacji międzykomórkowej, zwaną drogą Wnt. Szlak sygnalizacji związany jest ze stymulacją proliferacji komórek jelitowych. Mutacje APC prowadzą do nadaktywacji drogi Wnt, komórki nadmiernie proliferują i tworzą polipy. Dalsze mutacje w obrębie wzrastającej masy tkankowej prowadzą do rozwoju nowotworu inwazyjnego. Nieleczona rodzinna polipowatość gruczolakowatowa jelita grubego w 100% prowadzi do rozwoju raka. Umiejscowienie mutacji w genie APC wpływa na ilość polipów, a tym samym na charakter choroby oraz na czas przejścia w stan rakowy.

Wykazano, iż mutacje zlokalizowane między kodonami 1403 i 1587 prowadzą do nasilenia objawów pozajelitowych. Około 6% Żydów aszkenazyjskich (wschodniej i centralnej Europy) posiada mutacje w genie APC prowadzącą do zastąpienia izoleucyny lizyną w pozycji 1307 w białku APC. Zmiana ta choć początkowo uważana była za nieszkodliwą, to wykazano, iż jej obecność zwiększa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego. Somatyczne mutacje w genie APC mogą być także zaangażowane w rozwój raka żołądka.

Rak jelita grubego wywodzi się z nabłonka wyścielającego okrężnicę i odbytnicę. U osób młodych, obciążonych genetycznie, około 20 roku życia, na powierzchni światła jelita rozwijają się setki lub tysiące polipów. Przedrakowe zmiany w wieku ok. 40 lat ulegają uzłośliwieniu. Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego może się również rozwijać w pierwszej dekadzie życia, a choroba zbiera żniwo wśród kilkulatków. W początkowej fazie FAP rozwija się bezobjawowo, następnie pojawia się krew w stolcu, biegunki, a wraz w rozwojem choroby bolesne skurcze brzucha, utrata masy ciała, osłabienie. U nosicieli mutacji obserwuje się objawy pozajelitowe, w tym zmiany kostne (torbiele zębowe), dodatkowe zęby, zmiany skórne (włókniakowatość), wrodzony przerost nabłonka pigmentowego siatkówki, polipy żołądka i dwunastnicy.

Wyróżnia się również łagodną postać choroby, określaną nazwą: zespół gruczolakowatej polipowatości o opóźnionej ekspresji AFAP (Attenuated Familial Adenomatous Polyposis), w której objawy występują w późniejszym wieku, liczba polipów nie przekracza 100, a sam proces karcinogenezy zachodzi po 50 r. ż. Zdiagnozowani nosiciele terminalnej mutacji w genie APC są obejmowani programem opieki prewencyjnej zawierającym m.in. pierwszą kolonoskopię w drugiej dekadzie życia, coroczną kolonoskopię skryningową po ukończeniu 18 roku życia, kolektomię jelita grubego w przypadku pojawienia się polipów, kontrole endoskopowe pozostawionej części jelita grubego oraz badania kontrolne jelita cienkiego. Badania kontrolne dzieci rodziców obciążonych FAB obejmują USG wątroby co 0,5-1 roku oraz oznaczany poziom markera nowotworowego AFP ( alfa-fetoproteiny). Znaczne podwyższenie poziomu tego antygenu występuje w nowotworach wątroby.

Wystąpienie przypadku zachorowania na raka jelita u młodej osoby zwraca uwagę na dziedziczny charakter choroby. Dzięki testom genetycznym istnieje możliwość identyfikacji ryzyka zachorowania członków rodziny. Wskazania do wykonania badania na nosicielstwo mutacji genu APC to: rodzinne obciążenie wczesnymi zgonami na raka jelita grubego (przed 50 r. ż.), liczne polipy jelita grubego, polipy żołądka, polipy dwunastnicy, występowanie objawów towarzyszących FAP, stwierdzenie FAP u najbliższych krewnych.

Tradycyjne metody badań przesiewowych w kierunku diagnostyki dziedzicznego raka jelita wciąż pozostają kontrowersyjne, w wielu przypadkach dając wynik fałszywie dodatni lub fałszywie ujemny. Badania genetyczne pozwalają na postawienie diagnozy jeszcze przez wystąpieniem objawów choroby, a co za tym idzie pozwalają na wprowadzenie działań profilaktycznych. Badanie mutacji w pierwszym etapie obejmuje analizę czterech najczęstszych mutacji dziedzicznych genu APC: (c.1500T>A, p.Tyr500X, c.3183_3187delACAAA, c.3202_3205delTCAA, c.3927_3931delAAAGA. W przypadku nie stwierdzenia powyższych mutacji, przechodzi się do drugiego etapu badania, obejmującego analizę pozostałej części gensu.

Recesywna forma FAP jest wynikiem homozygotycznej mutacji w genie MUTYH, określanej mianem MAP (MUTYH Associated Polyposis). Prawidłowo funkcjonujący gen MUTYH koduje enzym – glikozydazę, biorący udział w naprawie DNA. Enzym ten koryguje błędy powstające podczas procesu replikacji poprzez usuwanie nieprawidłowo przyłączonych nukleotydów guaninowych. Glikozydaza naprawiając oksydacyjne uszkodzenia DNA, określane typem naprawy Base Excision Repair, zapobiega gromadzeniu się mutacji mogących prowadzić do powstawania nowotworów. Osoby z autosomalną recesywną formą FAP, posiadają mutację obu kopii genu MUTYH w każdej komórce, warunkującą produkcję niefunkcjonalnej glikozydazy. Oznacza to, że rodzice są jedynie nosicielami mutacji, a sama choroba dotyczy ich potomstwa. Niedziałający system naprawy – Base Excision Repair sprzyja powstawaniu mutacji również w innych genach, prowadząc tym samym do przerostu komórek i ewentualnego tworzenia guzów nowotworowych. Najczęstsze dwie mutacje u osób pochodzenia europejskiego zmieniające sekwencję aminokwasów w glikozydazie to: Y165C i G382D. Mutacja obejmujące oba allele genu MUTYH wiąże się z bardzo dużym ryzykiem rozwoju raka jelita grubego. Szacuje się, że jest ona 93 razy wyższa niż populacji ogólnej, a sam proces karcinogenezy jelita grubego zachodzi zawsze przed 60 rokiem życia. Obraz kliniczny MAP jest bardzo podobny do przebiegu FAB i HNPCC stąd istotnie ważne jest właściwe rozpoznanie rzutujące na dalsze postępowanie z pacjentem.

Odpowiednio wczesne rozpoznanie i prawidłowo postawiona diagnoza pozwalają na wprowadzenie szeregu działań profilaktycznych pozwalającym nosicielom mutacji predysponujących do wystąpienia dziedzicznego raka jelita grubego uniknąć rozwoju choroby.

Analiza predyspozycji genetycznych pozwala również na wdrożenie odpowiednich zmian dotyczących stylu życia, w tym eliminację czynników ryzyka tj. nadmiernego spożywania alkoholu, palenia tytoniu, zmianę diety na bogato błonnikową, wprowadzenie regularnej aktywności fizycznej i utrzymywanie prawidłowej masy ciała. Pozytywne testy genetyczne oraz szczegółowy wywiad rodziny ułatwiają podjęcie decyzji o przeprowadzeniu kolektomii jelita grubego zamiast jego resekcji, chroniąc tym samym przed nawrotem choroby. Ponad to, analiza mutacji genów związanych z dziedzicznym rakiem jelita grubego pozwala na objęcie obciążonych genetycznie pacjentów określonym programem opieki dla rodzin wysokiego ryzyka zachorowania uwarunkowanego dziedzicznie.
Dziedziczny rak jelita grubego, mgr Anna Brylak, ekspert z Centrum Badań DNA w Poznaniu dla portalu zwrotnikraka.pl bibliografia:

1. Douglas J., Gruber S., Meister K., Bonner J. (2005): History and molecular genetics of Lynch syndrome in family G: a century later. JAMA 294, 2195–2202; 2. Klusek J., Głuszek S., Klusek J. (2012): Wybrane mutacje związane z dużym ryzykiem wystąpienia nowotworów jelita grubego. Przegląd gastroenterologiczny, 7(1):1-6.; 3. Suchy J., Kurzawski G., Lubiński J. (2011): Zespół MSH6 [w] Lubiński J.(red): Genetyka kliniczna nowotworów.; 4. Pławski A., PodralskaM., Krokowicz P. (2011): Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego [w] Lubiński J.(red): Genetyka kliniczna nowotworów.; 5. Genetics Home Reference/GenesAPC, (2015); 6.Genetics Home Reference/GenesMUTYH, (2008)

 

ZOBACZ: RAK JELITA GRUBEGO – BAZA WIEDZY

CZY RAK JEST DZIEDZICZNY?

DIETA PRZECIWNOWOTWOROWA