Wirus brodawczaka ludzkiego HPV

Wirus HPV

Wirus HPV (human papillomavirus) jest przenoszony głównie w trakcie stosunków płciowych lub przez bezpośredni kontakt ze skórą osoby zakażonej. Nowotwory głowy i szyi to bardzo szeroka grupa raków o zróżnicowanej lokalizacji pierwotnej w obrębie jamy ustnej, gardła i krtani. Ich etiologia jest wieloczynnikowa, natomiast najczęściej łączymy je z paleniem papierosów, spożywaniem alkoholu czy nieodpowiednią dietę̨. Gdy w roku 2013 znany amerykański aktor Michael Douglas ogłosił publicznie, że zachorował na nowotwór gardła wywołany przez wirusa, którym zaraził się uprawiając seks oralny, świat zwrócił uwagę na inny czynnik rozwoju raka w tym rejonie – wirusa brodawczaka ludzkiego HPV.

---

– W ostatnich latach odnotowuje się ogólny spadek liczby zachorowań na nowotwory głowy i szyi, jednak odsetek przypadków powodowanych przez wirusa brodawczaka ludzkiego HPV rośnie, szczególnie wśród młodych ludzi. Przyczyn tego stanu upatruje się w zmianie zachowań społecznych – ogólnym spadku liczby osób palących papierosy i nadużywających alkohol, przy jednoczesnym zwiększeniu swobody seksualnej promującej transmisję wirusa brodawczaka ludzkiego HPV – tłumaczy mgr inż. Joanna Cieśla z poznańskiego Centrum Badań DNA.

Wirus HPV rak szyjki macicy

Udział wirusa brodawczaka ludzkiego HPV w rozwoju nowotworów po raz pierwszy potwierdzono dla raka szyjki macicy. Nowotwór w tej lokalizacji powodowany jest w blisko 100% przez infekcję tym wirusem. W ostatnich latach prowadzone są intensywne działania promujące szczepienia ochronne przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego HPV oraz regularne badania cytologiczne mające na celu prewencję raka szyjki macicy. Dzięki temu liczba zachorowań, a także śmiertelność w grupie chorych kobiet, z roku na rok maleje.

Udział wirusa HPV w procesie nowotworzenia w obrębie jamy ustnej oraz ustnej części gardła po raz pierwszy zasugerowano w roku 1994 oraz 2005, co następnie zostało potwierdzone przez liczne grupy badawcze.

Częstość występowania HPV

Częstość występowania HPV-zależnych nowotworów głowy i szyi wykazuje dużą rozbieżność w zależności od geolokalizacji. W Europie współczynniki te wahają się w szerokich granicach od 20 do 62%, natomiast w USA są one wyższe i wynoszą od 64 do 72%. Tak duże różnice uwarunkowane są z jednej strony różnicami etniczno-geograficznymi, z drugiej zaś stosowaniem odmiennych metod diagnostycznych lub wykorzystywaniem innego materiału do badań.

Niezależnie od tego, w skali świata notuje się ogólny spadek zapadalności na nowotwory głowy i szyi, co wynika ze zmniejszenia ekspozycji społeczeństwa na tradycyjne czynniki ryzyka rozwoju nowotworów (palenie papierosów czy spożywanie alkoholu), wzrasta natomiast odsetek raków HPV-zależnych, szczególnie wśród pacjentów spośród młodszych grup wiekowych. Dane szacunkowe sugerują, że 6,7% pacjentów jest młodszych niż 45 lat, a 0,4-3,6% jest w wieku niższym niż 40 lat.

Wirus hpv czy to rak

Wszystkie wirusy brodawczaka należą do rodziny Papillomaviridae i mają zbliżony schemat organizacji genomu. Do tej pory poznano pełne sekwencje genomowe ponad 150 typów wirusa brodawczaka ludzkiego, a każdy z nich przydzielono do jednej z pięciu grup taksonomicznych, tj.: alfa, beta, gamma, Mu lub Nu. Grupy te są tworzone na podstawie analiz sekwencji DNA wirusowego, łączącego je pokrewieństwa, a także ich powiązań z odpowiednimi jednostkami chorobowymi.

Warto zwrócić uwagę, że większość typów wirusa brodawczaka ludzkiego HPV, w szczególności z grup gamma oraz beta, jest bardzo często identyfikowanych w wymazach skórnych pochodzących od zdrowych osób. Powodują one jedynie niespecyficzne infekcje przy obniżonej odporności, między innymi powszechnie występujące brodawki skórne. Największą grupę stanowią wirusy alfa, wśród których znajdują się typy przenoszone drogą płciową.

Ze względu na ich potencjał onkogenny, czyli możliwość rozwoju nowotworu, wirusy HPV z tej grupy można podzielić na wirusy wysokiego oraz niskiego ryzyka. Do pierwszej kategorii zalicza się 12 typów HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 i 59), wśród których 5 typów (16, 18, 31, 33 i 45) związanych jest z przeszło 80% przypadków raka szyjki macicy.

W przypadku HPV-pozytywnych raków głowy i szyi dominuje typ 16, a jego obecność stwierdza się aż w 70% przypadków. Najpowszechniejszą lokalizacją pierwotną dla HPV-zależnych nowotworów głowy i szyi jest ustna część gardła. Ocenia się, że wirus brodawczaka ludzkiego HPV może odpowiadać nawet za 70% przypadków tej lokalizacji, z czego ponad 90% związanych jest z infekcją typem 16.

Tabela 1. Podobieństwa i różnice w epidemiologii raka szyjki macicy oraz raka ustnej części gardła.

CECHA	rak szyjki macicy	rak ustnej części gardła
Etiologia	infekcja onkogennym typem HPV z/bez dodatkowych czynników ryzyka	wieloczynnikowa: wyroby tytoniowe, alkohol, HPV, i inne
Jakość i ilość zgromadzonych dowodów na rolę HPV	duża ilość zróżnicowanych projektów badawczych	mniejsza ilość badań, o mniejszym stopniu spójności
Trendy	spadek w większości krajów rozwiniętych oraz rozwijających się	ostry wzrost (w USA i części krajów Europy Północnej), w kontraście do raków głowy i szyi powodowanych innymi czynnikami
Frakcja raków HPV-zależnych	100%	do 70%
Udział wirusa brodawczaka ludzkiego HPV 16	61%	90%
Udział wirusa brodawczaka ludzkiego HPV 18	10%	2%
Udział HPV 16 i 18	71%	92%
Udział innych typów wirusa brodawczaka ludzkiego HPV	każdy od 2 do 6%: 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58 i inne	<2%, rzadki, spotykane mniej typów: 35, 45, 59, 33, 6/11
Dowody na karcynogenezę specyficzną dla różnych typów HPV	dla wszystkich HPV wysokiego ryzyka: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59	tylko dla HPV 16

 

O potencjale onkogennym decydują głównie dwa geny wirusa, które kodują białka E6 i E7. W zależności od typu wirusa brodawczaka ludzkiego HPV charakteryzują się one różnymi właściwościami. Białka te u wirusów o wysokim potencjale onkogennym nazywane są onkoproteinami. Onkoproteiny są białkami oddziałującymi z regulatorami cyklu komórkowego gospodarza, powodując zaburzenie jego działania, co w konsekwencji może prowadzić do powstania nowotworu.

Po infekcji wirusem oraz ekspresji jego genów, proteiny E6 oraz E7 oddziałują z białkami p53 oraz pRB gospodarza, uniemożliwiając im pełnienie swoich naturalnych funkcji. W normalnych warunkach p53 i pRB są “stróżami cyklu komórkowego”, decydując m. in. o tym, kiedy komórka ma się dzielić. Ich dezaktywacja przez wspomniane białka wirusowe może spowodować utratę kontroli nad komórką, a tym samym jej nieograniczone podziały.

Długotrwała ekspresja onkoprotein, związana z przewlekle występującą infekcją wirusową, może prowadzić do niestabilności genetycznej, transformacji nowotworowej i rozwoju guza.

Nowotwory głowy i szyi HPV

W tym miejscu warto zaznaczyć, że nowotwory głowy i szyi powodowane przez wirusa brodawczaka ludzkiego HPV stanowią szczególną grupę o odmiennej charakterystyce od raków tej samej lokalizacji powodowanych innymi czynnikami. Różnice te wynikają w dużej mierze z odmiennego profilu genetycznego, a w szczególności mniejszym stopniem nagromadzenia mutacji.

Nowotwory HPV-zależne wykazują lepszą odpowiedź na radiochemioterapię, a pacjenci na nie cierpiący zazwyczaj charakteryzują się młodszym wiekiem oraz lepszym ogólnym stanem zdrowia. Wszystkie to powoduje, że obecność wirusa brodawczaka ludzkiego HPV w tkance nowotworowej jest w większości przypadków dobrym czynnikiem prognostycznym, co potwierdzają wyższe wartości wskaźnika 5-letniego czasu przeżycia dla pacjentów z tej grupy.

Seks oralny wirus HPV

Przyczyną wzrostu odsetka raków HPV-zależnych w stosunku do reszty nowotworów głowy i szyi wydaje się być zmiana zachowań seksualnych, co jest szczególnie widoczne wśród pacjentów z młodszych grup wiekowych. Naukowcy coraz częściej odkrywają związek między zakażeniem narządów płciowych, a obecnością wirusa brodawczaka ludzkiego HPV w obrębie jamy ustnej, co wiążą z seksem oralnym, dużą liczbą partnerów, a także wcześniejszą inicjacją seksualną.

Z przeprowadzonych badań wynika, że ryzyko wystąpienia raka płaskonabłonkowego ustnej części gardła rośnie dwukrotnie, gdy pacjent praktykował seks oralny z 1 do 5 partnerów, natomiast aż pięciokrotnie przy liczbie partnerów większej niż 6.

Należy zwrócić uwagę, że w zdrowej populacji zakażenie narządów płciowych wirusem brodawczaka ludzkiego HPV wysokiego ryzyka wykrywa się aż u 29-65% mężczyzn i ok. 25% kobiet, natomiast nieco rzadsze są zakażenia w obrębie jamy ustnej, odpowiednio 10% i 3,6%. Z danych tych wynika, że infekcje wirusem brodawczaka ludzkiego HPV są dość powszechne. Nasuwa się więc pytanie, dlaczego niektóre z zakażonych osób chorują, podczas gdy większość przechodzi zakażenie bezobjawowo?

Choć odpowiedź nie jest do końca jasna, to najprawdopodobniej ma to związek z obniżoną odpornością lub całkowitym brakiem odpowiedzi układu immunologicznego na infekcję wirusową u pewnej grupy pacjentów. Potwierdza to wyższy odsetek przetrwałych infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego u osób zakażonych HIV, a także z immunosupresją potransplantacyjną.

Diagnostyka wirusa HPV

Podstawą programów prewencyjnych HPV-zależnych raków głowy i szyi powinny być działania dwojakiego rodzaju. Z jednej strony zapobieganie infekcjom poprzez program szczepień ochronnych, z drugiej natomiast stworzenie skutecznej i wydajnej platformy badań kontrolnych, na kształt aktualnie rozpowszechnionych badań cytologicznych do prewencji raka szyjki macicy.

Na rynku dostępne są dwie szczepionki zatwierdzone przez Agencję Żywności i Leków: Cervarix® zapewniająca ochronę przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego HPV 16/18 oraz Silgard® przeciw HPV 16/18/6/11. Obie szczepionki są rekomendowane jako ochrona przeciwko infekcjom genitalnym u kobiet i mężczyzn, natomiast badania nad ich skutecznością w zapobieganiu infekcjom w obrębie jamy ustnej i gardła są w toku.

Mimo niekwestionowanej istotności profilaktyki HPV-zależnych nowotworów głowy i szyi na drodze szczepień ochronnych, nie jest ona wystarczająca. Ma to związek przede wszystkim ze stosunkowo niskim odsetkiem osób szczepiących się, a także istniejącą grupą ludzi już zainfekowanych, dla których szczepionka przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego nie spełnia swoich funkcji. Z tych powodów niezbędne jest poszukiwanie i wprowadzenie narzędzi skutecznej diagnostyki infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego oraz wczesnych zmian nowotworowych w obrębie jamy ustnej i gardła.

Leczenie wirusa HPV

Aktualnie brak jest jasno sprecyzowanego algorytmu prewencji raków głowy i szyi HPV-zależnych. Jest to w dużej mierze spowodowane faktem, że dotychczas nie zidentyfikowano dla nowotworów głowy i szyi zmian przedrakowych odpowiadających zmianom śródbłonkowym charakterystycznym dla innych raków HPV-zależnych, takich jak CIN (ang. cervical intraepithelial neoplasia) dla raka szyjki macicy.

Alternatywą do badań bezpośrednich może być poszukiwanie biomarkera do badań z krwi. W związku z infekcją wirusową oczekiwane jest pojawienie się we krwi obwodowej przeciwciał przeciwko białkom E6 i E7. Takie przeciwciała powinny pojawić się w niskim stężeniu u osób, u których nowotwór nie zdążył się jeszcze rozwinąć.

Pamiętajmy, że nasze zdrowie jest przede wszystkim w naszych rękach i to od naszego świadomego postępowania najwięcej zależy. Mimo, iż prace nad stworzeniem komercyjnych testów diagnostycznych do identyfikacji wirusa brodawczaka ludzkiego HPV w materiale laryngologicznym nadal trwają, to już teraz częściowo można uchronić się przed infekcją w obrębie jamy ustnej i gardła wykorzystując dostępne badania.

Jednym ze sposobów jest wykonanie u partnerów seksualnych testów na obecność wirusa brodawczaka ludzkiego HPV w wymazie z szyjki macicy oraz w wymazie z rowka zażołędnego, jako że lokalizacje te są najczęstszym źródłem zakażeń oralnych.

Autor: mgr inż. Joanna Cieśla, Centrum Badań DNA w Poznaniu dla portalu zwrotnikraka.pl