Krytyczną rolę w kancerogenezie (nowotworzeniu) odgrywają procesy związane z ekspresją genów. Jak wiadomo, nowotwór wywodzi się z komórek organizmu, które ulegają transformacji i wielokrotnym podziałom. Wspomniana transformacja spowodowana jest różnego rodzaju zmianami na poziomie DNA (uszkodzeniami, różnorakimi mutacjami, amplifikacją genów, zmianami strukturalnymi DNA, itp.).


Dziedziną nauki, która bada procesy regulowania ekspresji genów jest epigenetyka. Ekspresja określa, które geny zostaną użyte do wyprodukowania kodowanych przez nie białek oraz jak często do tego dojdzie. Niektóre geny ulegają natężonej ekspresji, natomiast pozostałe niższej, bądź ich ekspresja zostaje wyciszona w zależności od aktualnych potrzeb komórki oraz fazy cyklu komórkowego. Naukowcy dążą do możliwie szczegółowego poznania procesów kancerogenezy oraz określenia głównych genów, które biorą w niej udział. Odpowiedź na te kwestie może okazać się przydatna w kontekście określenia przyszłych celów molekularnych projektowanych terapii przeciwnowotworowych.

Onkogenami nazywamy takie geny, które zmienione pod wpływem różnego rodzaju wymienionych wyżej strukturalnych zmian DNA, mogą powodować transformację nowotworową. Prawidłowe formy białek kodowanych przez nieaktywowane onkogeny (protoonkogeny) w zdrowej komórce pełnią ważne funkcje związane z regulowaniem prożyciowych szlaków sygnałowych, procesów różnicowania, cyklu komórkowego oraz proliferacji. W trakcie kancerogenezy dochodzi do aktywacji nie jednego, lecz kilku lub wielu onkogenów (w przypadku czerniaka mówi się nawet o 200 aktywnych onkogenach). Omawiane geny wymykają się spod kontroli, ulegają nadekspresji i w efekcie dochodzi do osiągnięcia wysokiego poziomu onkoprotein w komórce, co powoduje niekontrolowaną proliferację, niestabilność genetyczną i chromosomalną oraz oporność komórek nowotworowych na sygnały śmierci komórki.

W parze z podwyższoną ekspresją onkogenów idzie również wyciszenie ekspresji genów supresorowych lub inhibicja na różnych poziomach produktów białkowych tych genów. Geny supresorowe to geny kodujące białka o funkcji, która przeciwdziała transformacji nowotworowej, np. gen TP53. kodujący białko o zbliżonej nazwie – p53. Jest to najlepiej przebadane białko pod kątem możliwych mutacji charakterystycznych dla komórek nowotworowych. Białko p53 jest tzw. „strażnikiem genomu”, gdyż bierze udział w zahamowaniu cyklu komórkowego oraz skierowaniu komórki na drogę apoptozy (programowanej śmierci), jeśli doszło do uszkodzenia DNA.

[accordion]
[acc_item title=”ONKOGENY”]Onkogeny odgrywają kluczową rolę w powstawaniu guzów nowotworowych. Onkogeny to geny, których wadliwe wersje odpowiadają za powstawanie nieprawidłowego białka mającego zdolność do przekształcenia zdrowej komórki w komórkę nowotworową. Istnieją również geny, które hamują powstawanie guzów nowotworowych. Nazywamy je genami supresorowymi lub inhibitorami. Rozwój choroby nowotworowej można porównać do funkcjonowania samochodu: onkogeny działają jak pedał gazu, a geny supresorowe – jak hamulce.[/acc_item]
[/accordion]

onkogeny


Onkogeny wewnątrzkomórkowe

Można wymienić wiele przykładów onkogenów, które występują w ludzkich nowotworach. Wymienia się wśród nich geny kodujące czynniki wzrostu, czyli cząsteczki pobudzające komórki do podziałów. Normalnie odgrywają one istotną rolę przede wszystkim w rozwoju zarodkowym i płodowym, regeneracji tkanek, angiogenezie (tworzeniu nowych naczyń krwionośnych) oraz w zachowaniu homeostazy organizmu między komórkami obumierającymi, a nowopowstającymi. W przypadku nowotworów dochodzi do nadekspresji tych czynników, komórki nawzajem pobudzają sie do intensywnego wzrostu i proliferacji. Są również odpowiedzialne za tworzenie nowotworowych naczyń krwionośnych.

Podobnie rzecz się ma z białkami przekaźnikowymi, np. genem kodującym kinazę Akt, lub białko Ras. Są to ważne sygnalizatory mające wpływ na wiele szlaków sygnałowych głównie prowadzących do podziałów (Ras, Akt), ale również wzrostu i przeżycia komórki (Akt). W przypadku białka Ras to mutacja punktowa powoduje w dalszej perspektywie jego konstytutywną aktywację. Czynniki transkrypcyjne są białkami, które poprzez bezpośrednie wiązanie się z DNA w odpowiednim miejscu sekwencji genu docelowego odpowiadają za jego transkrypcję (przepisanie informacji genetycznej na RNA, co pozwala w dalszym ciągu na wyprodukowanie danego białka). Konkretne czynniki transkrypcyjne najczęściej są odpowiedzialne za ekspresję wielu podległych genów. Można przytoczyć przykład czynnika transkrypcyjnego nMyc, którego gen ulega amplifikacji w złośliwych nowotworach mózgu oraz drobnokomórkowym raku płuc.

Na uwagę zasługują również geny inhibitorów białek supresorowych. Amplifikacja genu kodującego białko MDM2 jest charakterystyczna m.in. dla mięsaków. MDM2 jest inhibitorem (poprzez oznaczenie do degradacji) wspomnianego już białka p53. Wysoki poziom MDM2 w komórce doprowadza do wyznakowania odpowiednio wielu cząsteczek p53. W przypadku niskiego poziomu p53 w komórce, zahamowana zostaje jego rola w cyklu komórkowym.


Onkogeny pochodzenia wirusowego

Wiele mówi się również o onkogenach pochodzenia wirusowego. Modus operandi wirusów polega na wprowadzeniu swojego DNA do infekowanej komórki i zmuszenae tym samym maszynerii translacyjnej do ekspresji wiralnych białek. Każdy rodzaj wirusa posiada własny sposób, na który może powodować transformację nowotworową. W uproszczeniu, wirusopochodne onkoproteiny najczęściej powodują kancerogenezę poprzez zahamowanie p53 oraz spowodowanie uszkodzeń DNA poprzez przerwanie jej ciągłości w trakcie próby integracji swojego genomu z DNA gospodarza. Pośrednio czynnikiem wspomagającym kancerogenezę jest także stan zapalny powstały w efekcie infekcji wirusowej i związany z nim stan hipoksji.

Rozpowszechnionym w populacji znanym wirusem onkogennym jest wirus brodawczaka ludzkiego HPV, który może powodować raka szyjki macicy. Z kancerogenezą wiąże się również wirusy Epsteina-Barr (EBV), wirusy zapalenia wątroby typu B oraz C (HBV, HCV) czy wirus mięsaka Kaposiego (KSHV).

 

[accordion]
[acc_item title=”AUTOR ARTYKUŁU„]Sara Juszczyk – redaktor portalu zwrotnikraka.pl. Ukończyła studia biotechnologiczne przy Katedrze Biochemii na Uniwersytecie Szczecińskim. Stypendystka Programu Erasmus w Instytucie Naukowym ds. Badań nad Rakiem (Danish Cancer Society Research Centre) w Kopenhadze. Pragnąca walczyć z rakiem na wszystkich możliwych frontach.[/acc_item]

[/accordion]

 

Onkogeny  – rola w transformacji nowotworowej, foto: flickr.com, licencja CC, odwołania:

1. Domagała W., Molekularne podstawy karcynogenezy i ścieżki sygnałowe niektórych nowotworów, Polski
Przegląd Neurologiczny 2007, 3, 127-141
2. Allen K.E., Weiss G.J.; Resistance May not be futile: microRNA biomarkers for chemoresistance and
potential therapeutics; Molecular Cancer Therapy 2010, 9; 3126-3136
3. Pagliarini R., Shao W., Sellers W.R.; Onogene addiction: pathways of therapeutic response, resistance and road maps towars a cure; EMBO Reports 2015; 16; 280-296
4. Willis R.; Human gene control by vital oncogenes: revisiting a theoreticl model and its implications for targeted cancer therapy; International Journal of Molecular Science 2012; 13; 316-335
5. Olakowski M.; Rola czynników wzrostu w patogenezie raka trzustki. Część III: Czynniki wzrostu śródbłonka naczyń krwionośnych (VEGF) i insulinopodobne czynniki wzrostu (IGFs); Przegląd gastroenterologiczny 2007; 4; 181-184
6. Krześlak A., Kinaza Akt: kluczowy regulator metabolizmu i progresji nowotworów; Postępy Higieny i
Medycyny Doświadczalnej 2010; 64; 490-503
7. Molina J.R., Adjei A.A.; The Ras/Raf/MAPK Pathway; Journal of Thoracic Oncology 2006; 1; 7-9
8. Beltran H.; The N-myc oncogene: maximizing its targets, regulation and therapeutic potential; Molecular Cancer Research 2014; 12; 815-822
9. Yan Chen, Williams V., Filippova M., Filippov V., Duerksen-Hughes P.; Viral carcinogenesis: factors inducing DNA damage and virus integration; Cancers 2014; 6; 2155-2186

 

Onkogeny i ich rola w transformacji nowotworowej
4.4 (88.57%) 7 vote[s]