Złośliwy nowotwór tarczycy jest najczęściej występującym rakiem układu endokrynnego. Zdecydowanie częściej występuje u kobiet (2,6%) niż u mężczyzn (0,5%). Krajowy Rejestr Zachorowań podaje, że liczba zachorowań na nowotwory tarczycy w 2010 roku w Polsce wynosiła 2192, z czego około 384 u mężczyzn i 1808 u kobiet. W ciągu ostatnich dwóch dekad obserwuje się znaczący wzrost zachorowalności na nowotwory tarczycy.
Tarczyca jest niewielkim gruczołem położonym u podstawy szyi. Składa się z dwóch płatów bocznych połączonych cieśnią – węziną, dzięki czemu swym kształtem przypomina motyla. Główną masę gruczołu stanowią komórki pęcherzykowe, w których produkowane są główne hormony tarczycy – tyroksyna (T4) i trójodotyronina (T3), regulujące metabolizm niemal całego organizmu.
Występują tu także nieliczne komórki okołopęcherzykowe (komórki C), które wytwarzają kalcytoninę, hormon który uczestniczy w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej ustroju. W poniższym artykule Dr n. biol. Małgorzata Kalak z Centrum Badań DNA przedstawia i wyjaśnia aspekty dotyczące biologii, genetyki oraz dziedziczenia nowotworów tarczycy.
NOWOTWORY ZŁOŚLIWE TARCZY – RODZAJE
Raki złośliwe tarczycy dzielimy na dwie zasadnicze grupy w zależności od komórek, z których pochodzą. Około 95% nowotworów tarczycy wywodzi się z komórek pęcherzykowych tarczycy. Histologicznie wyróżniamy raka brodawkowatego tarczycy (ang. Papillary Thyroid Carcinoma, PTC), raka pęcherzykowego tarczycy (ang. Follicular Thyroid Carcinoma, FTC) i raka anaplastycznego (ATC). Stosunkowo niewielki procent (ok. 5 – 10%) stanowi rak wywodzący z się z okołopęcherzykowych komórek C, produkujących kalcytoninę i nazywany jest rakiem rdzeniastym tarczycy (ang. Medullary Thyroid Cancer, MTC). Nowotwory tarczy brodawkowate i pęcherzykowe, ze względu na podobieństwo kliniczne, nazywane są rakami zróżnicowanymi tarczycy.
- Rak brodawkowaty tarczycy występuje najczęściej, stanowi ponad połowę nowotworów tarczycy. Głównie dotyka osób między 30 a 50 r. ż . Rak ten cechuje powolny wzrost i łagodny przebieg kliniczny. Szerzy się głównie naczyniami limfatycznymi, dając przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych, sporadycznie do płuc.
- Rak pęcherzykowy tarczycy stanowi ok. 20 % rozpoznań i najczęściej stwierdzany jest między 40 a 60 r.ż. u osób mieszkających na obszarach niedoboru jodu. Rozrasta się powoli, zazwyczaj w postaci jednego guza i poprzez naczynia krwionośne daje zwykle przerzuty odległe do kości i płuc, rzadziej do wątroby i ośrodkowego układu nerwowego.
- Rak anaplastyczny tarczycy należy do nowotworów niezróżnicowanych i charakteryzuje się wysokim stopniem złośliwości i dużą dynamiką wzrostu. Stanowi ok. 5-10% wszystkich nowotworów tarczycy. Dotyczy zazwyczaj osób starszych po 60 r. ż. Śmiertelność u pacjentów, u których rozpoznano raka anaplastycznego sięga niemal 100%. Średnia długość przeżycia od diagnozy wynosi ok. 6 miesięcy. Przerzuty pojawiają się szybko, głównie do płuc, kości i mózgu.
Całkiem odmiennym rodzajem dość rzadkiego nowotworu jest rak rdzeniasty tarczycy, zaliczany do guzów neuroendokrynnych. Wywodzi się z okołopęcherzykowych komórek C produkujących kalcytoninę. Nowotwór rdzeniasty tarczycy rozprzestrzenia się zarówno drogą chłonną, jak i krwionośną. W większości przypadków szerząc się drogą limfatyczną prowadzi do zajęcia węzłów chłonnych śródpiersia.
Przerzuty drogą krwi powstają głównie w kościach, płucach i wątrobie. Rokowanie u chorych z MTC jest złe i mają na nie wpływ takie czynniki jak: wiek, płeć, czy stadium nowotworu tarczycy. Przeżycie 5-letnie u pacjentów z rozpoznaniem rdzeniastego raka tarczycy wynosi 86%.
NOWOTWÓR TARCZY – OBJAWY I CZYNNIKI RYZYKA
Objawy raka tarczycy nie są charakterystyczne. Wśród symptomów, które powinny budzić podejrzenia i być wskazaniem do konsultacji lekarskiej, można wymienić: obecność pojedynczych lub mnogich guzów tarczycy, powiększone szyjnych węzłów chłonnych, chrypka, duszność i trudności w połykaniu. Podstawowym badaniem umożliwiającym wykrycie nowotworów tarczycy jest badanie USG. Ultrasonografia pozwala wykryć nawet niewyczuwalne w badaniu palpacyjnym szyi guzki. W przypadku ich obecności wykonuje się biopsję, która umożliwia zróżnicować czy zmiana jest łagodna czy złośliwa. Niekiedy biopsja jest niewystarczająca do całkowitego określenia charakteru zmiany. Wykonuje się wówczas operacyjne usunięcie guza i przeprowadza dokładne badanie histopatologiczne. W przypadku podejrzenia raka rdzeniastego zaleca się oznaczenie kalcytoniny, która jest czułym markerem obecności nowotworu tarczycy tego podtypu.
Czynniki ryzyka zachorowania na złośliwe raki tarczycy możemy podzielić na środowiskowe i genetyczne. Uznanymi środowiskowymi czynnikami ryzyka rozwoju raków tarczycy są: niedobór jodu (rak pęcherzykowy), nadmiar jodu (rak brodawkowaty), czy ekspozycja na promieniowanie jonizujące, wynikająca np. z radioterapii głowy, szyi lub śródpiersia. Czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w rozwoju raka tarczycy. Osoba będąca nosicielem określonej mutacji genetycznej, odziedziczonej od swoich rodziców, posiada dużo większe ryzyko zachorowania na nowotwór, nawet bez zwiększonej ekspozycji na niekorzystne działanie czynników środowiskowych.
CZY RAK TARCZY JEST DZIEDZICZNY? ASPEKTY GENETYCZNE NOWOTWORU TARCZYCY
Raki pęcherzykowy i brodawkowaty występują głównie w postaci sporadycznej. Oznacza to, że powstanie komórek nowotworowych jest wynikiem nagromadzenia się spontanicznych (tj. nieodziedziczonych) zmian genetycznych w następstwie narażenia na niekorzystne czynniki środowiskowe i często dotyczy osób starszych. Mimo to zaobserwowano, że występowanie raka pęcherzykowego i brodawkowatego tarczycy w rodzinie zwiększa ryzyko jego rozwoju ok. 4-kilkukrotnie w porównaniu do populacji ogólnej. Niestety do tej pory nie udało się zidentyfikować zmian genetycznych, które jednoznacznie predysponują do rozwoju jednego lub obu rodzajów nowotworów tarczycy. Prawdopodobnie są one warunkowane licznymi współistniejącymi zmianami o niskiej penetracji, które dopiero przy narażeniu na czynniki środowiskowe mogą inicjować proces kancerogenezy.
Badania wykonane na populacji polskiej wykazały, że CHEK2 jest genem o niskiej penetracji. Ryzyko rozwoju raka brodawkowatego u nosicieli mutacji w tym genie wynosi 2-5 krotnie. Od lat trwają poszukiwania genetycznych markerów nowotworowych, które umożliwią określenie ryzyka zachorowania na raka pęcherzykowego i brodawkowatego.
Odmiennie przedstawia się sytuacja w przypadku raka rdzeniastego tarczycy, gdzie ok. 25-30% przypadków to nowotwory dziedziczne, związane z występowaniem mutacji w genie RET. Zbudowany z 21 eksonów gen RET koduje receptor błonowy o aktywności kinazy tyrozynowej, zaangażowany w kontrolę procesów proliferacji i różnicowania się komórek. Mutacje tego genu są dziedziczone autosomalnie dominująco i w większości przypadków mają charakter punktowy. Mogą prowadzić do niezależnej od obecności ligandu aktywacji receptora, co sprzyja niekontrolowanym podziałom komórkowym i procesowi nowotworzenia. Najczęściej dotyczą one fragmentu genu kodującego region białka bogaty w cysteinę w części zewnątrzbłonowej receptora.
Dziedziczny rak tarczycy może występować bez chorób towarzyszących, tzw. postać izolowana, jako rodzinny rak tarczycy (ang. Familial Medullary Thyroid Carcinoma, FMTC) lub jako objaw zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (ang. Multiple Endocrine Neoplasia, MEN) typu 2A lub 2B, gdzie atakowane są także inne gruczoły dokrewne. W zespole typu MEN2A poza MTC pojawiają się guzy chromochłonne nadnerczy oraz nadczynność przytarczyc. W obrazie klinicznym zespołu MEN2B charakterystyczne jest występowanie guzów chromochłonnych nadnerczy oraz nerwiaków błony śluzowej jamy ustnej. W dziedzicznym MTC zaobserwowano zależność między lokalizacją mutacji a obrazem klinicznym choroby. Klasyczny fenotyp MEN2A jest związany z występowaniem mutacji w kodonach cysteinowych (głównie w kodonie 634) eksonu 11, podczas gdy MEN2B prawie wyłącznie kojarzony jest z mutacją kodonu 918 eksonu 16. W przypadku FMTC obserwuje się szerszą dystrybucję różnych mutacji genu RET. Ze względu na trudności w różnicowaniu sporadycznego i dziedzicznego raka rdzeniastego u chorych pacjentów badanie molekularne genu RET wykonywane jest u wszystkich z rozpoznaniem MTC, nawet w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego. Badanie genetyczne wykonuje się w laboratorium genetycznym, które z dostarczonego materiału biologicznego (krew lub wymaz z jamy ustnej) wykonuje izolację materiału genetycznego pacjenta oraz dalsze etapy badania oparte na amplifikacji i sekwencjonowaniu odpowiednich fragmentów DNA. Analizowane są mutacje w eksonach 10, 11, 13, 14, 15 i 16 genu RET.
Wykrycie mutacji genetycznych, odpowiedzialnych za dziedziczną postać nowotworu ma istotne znaczenie, gdyż wpływa na dalsze postępowanie terapeutyczne i rokowanie. Stanowi także bezwzględne wskazanie do wykonania badań molekularnych u pozostałych członków rodziny pacjenta, a w przypadku wykrycia nosicielstwa mutacji, objęcia ich odpowiednią opieką medyczną. Osoby będące nosicielami mutacji powinny podlegać odpowiednio częstym badaniom profilaktycznym. Dzięki temu możliwe jest wykrycie nowotworu tarczycy we wczesnym stadium. Leczenie takiego chorego jest znacznie bardziej efektywne, co znacząco zwiększa szanse wyleczenia. Należy pamiętać, że samo wykrycie mutacji nie oznacza, iż pacjent na pewno zachoruje na raka. Dziedziczy się predyspozycję do zachorowania, a nie samą chorobę nowotworową. Mając świadomość zagrożenia rozwoju nowotworu wynikającą z uwarunkowanej genetycznie mutacji można zmniejszyć ryzyko zachorowania poprzez zdrowy tryb życia i ograniczenie narażenia na niekorzystne czynniki środowiskowe.
Nowotwór tarczycy – predyspozycje genetyczne. Rak i geny; autor dr n. biol. Małgorzata Kalak Centrum Badań DNA, foto: flickr.com, licencja CC, Bibliografia:
1) Krajowy Rejestr Nowotworów: www.onkologia.org.pl/nowotwory-tarczycy-c73
2) Ret Oncogene and Thyroid Carcinoma, Elisei R, Molinaro E, Agate L, Bottici V, Viola D, Biagini A, Matrone A, Tacito A, Ciampi R, Vivaldi A and Romei C.,J Genet Syndr Gene Ther 2014, 5:1.
3) RET Proto Oncogene Mutation Detection and Medullary Thyroid Carcinoma Prevention, Yeganeh MZ, Sheikholeslami S, Hedayati M, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 16, 2015.
4) Genetyka kliniczna raka rdzeniastego tarczycy, Jarząb B, Włoch J, Wygoda Z, Postępy Nauk Medycznych 7/2008, s. 472-481.
5) Classification and General Considerations of Thyroid Cancer, Katoh H, Yamashita K, Enomoto T, Watanabe M, Ann Clin Pathol 3(1): 1045 (2015)
6) Histopathology of Thyroid Tumors. An Overview, Scopa CD,Hormones, 3(2):100-110 (2004).
ZOBACZ: NOWOTWORY GŁOWY I SZYI