Problem raka trzustki to jeden z najgorętszych tematów debat medycznych ostatnich miesięcy. Jest on na tyle poważny, że postanowiono ustanowić Dzień Chorych na Raka Trzustki. W Polsce obchodzimy go 13 listopada jako wyraz solidarności i wsparcia dla chorych i ich rodzin. Stwierdzenie, że u podstaw rozwoju nowotworu trzustki mogą leżeć zmiany genetyczne oraz odkrycie genów podatności na ten typ raka, rzuciło nowe światło na diagnostykę i terapię jednego z najbardziej niebezpiecznych nowotworów jakim jest rak trzustki.

Wiele osób zadaje sobie również pytanie – czy rak trzustki jest dziedziczny. Warto wiedzieć że dla obciążonych rodzin funkcjonuje poradnictwo genetyczne oraz badania, mające na celu wykrycie nieprawidłowości w określonych genach.

Dziedziczenie raka trzustki

Czy mutacje genetyczne to realne zagrożenie, mogące doprowadzić do dziedziczenia raka trzustki? Czy powinniśmy bać się naszych genów? Czy rak trzustki może być dziedziczny i czy dysponujemy badaniami genetycznymi, które mogą to określić?

Odpowiedzi na powyższe pytania udziela dr Małgorzata Kalak, diagnosta laboratoryjny Centrum Badań DNA.

Nowotwory trzustki

Rak trzustki (Pancreatic Cancer, PC) jest jednym z najbardziej agresywnych chorób nowotworowych. Brak wczesnych objawów raka trzustki to wysoka agresywność są głównymi przyczynami późnego rozpoznania i wysokiego wskaźnika śmiertelności wśród chorych.

W Europie rak trzustki stanowi piątą przyczynę zgonów wśród wszystkich chorób nowotworowych i jest klasyfikowany bezpośrednio za rakiem płuc, jelita grubego, prostaty, żołądka i rakiem piersi. W 2012 roku w Europie na raka trzustki zmarło ponad 100 000 osób, natomiast w samej Polsce ponad 4 500. Niestety, w przeciągu ostatnich lat statystyki wykazują tendencję wzrostową.

Szacuje się, że w 2020 roku rak trzustki będzie na drugim miejscu wśród najczęstszych przyczyn zgonów wywołanych nowotworami.

Rokowania w raku trzustki są złe. Średnia długość życia zdiagnozowanych pacjentów wynosi kilka miesięcy i w dużej mierze zależy od stopnia zaawansowania choroby. W momencie diagnozy choroby tylko ok. 20% pacjentów znajduje się w stadium, które klasyfikuje do leczenia chirurgicznego. U pacjentów nie poddanych operacji szansa przeżycia 5 lat wynosi mniej niż 1%. W przypadku guzów resekcyjnych szansa przeżycia 5 lat wzrasta do 20-30%.

ZOBACZ: BADANIA PRZESIEWOWE RAKA TRZUSTKI

Czy nowotwory trzustki są złośliwe?

Trzustka jest położonym zaotrzewnowo gruczołem o nieregularnym, wydłużonym kształcie i budowie zrazikowej. W jej budowie wyróżnia się głowę, trzon i ogon. Narząd posiada dwie główne funkcje: zewnątrzwydzielniczą (egzokrynną) oraz wewnątrzwydzielniczą (endokrynną).

Dominująca część zewnątrzwydzielnicza (ok. 97% masy narządu), składa się z pęcherzyków trzustkowych. Ich funkcją jest produkcja enzymów trawiennych, które poprzez system przewodów trzustkowych trafiają do dwunastnicy i zaangażowane są w procesy trawienia poszczególnych składników pokarmu (tłuszczy, białek i cukrów).

Wewnątrzwydzielnicza funkcja trzustki polega na produkcji hormonów – głównie insuliny i glukagonu, za co odpowiedzialne są komórki znajdujące się w skupiskach, nazywanych wyspami trzustkowymi lub wyspami Langerhansa. Insulina wspomaga transportglukozy do wnętrza komórek, co powoduje obniżenie poziomu cukru we krwi. Funkcja glukagonu jest przeciwstawna – podnosi poziom cukru we krwi poprzez uwolnienie zapasów glukozy, zmagazynowanych w wątrobie w postaci glikogenu.

Nowotwory złośliwe trzustki dotyczą w ok. 95% części zewnątrzwydzielniczej i wywodzą się przede wszystkim z komórek wyściełających przewody trzustkowe. W literaturze określa się je jako gruczolakoraki (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma – PDA lub PEDAC).

Około 90% tych nowotworów diagnozuje się w głowie trzustki. W 5% przypadków raków trzustki komórki rakowe wywodzą się z jej części wewnątrzwydzielniczej i nazywane są guzami neuroendokrynnymi trzustki (Neuroendocrine Tumours, NET).

We wczesnym okresie choroba przebiega bezobjawowo. Nieco później pojawiają się niecharakterystyczne dla nowotworów symptomy, takie jak: bóle brzucha, nudności, biegunki, gorączka.

W zaawansowanym stadium choroby występują żółtaczka, kacheksja, wodobrzusze, powiększenie pęcherzyka żółciowego i opór lub guz w nadbrzuszu. Jednakże należy pamiętać, że obraz kliniczny jaki daje nowotwór trzustki zależy w dużej mierze od jego lokalizacji oraz wielkości guza.

dziedziczny nowotwór trzustki

Czy rak trzustki jest dziedziczny?

Kiedy pacjent dowiaduje się o tym, że zachorował na raka trzustki, naturalne jest że zadaje sobie pytania: dlaczego, co było przyczyną i czy mógł tego uniknąć.

Wśród czynników ryzyka zachorowania na raka trzustki, znajduje się wiele elementów stylu życia, na które mamy wpływ. Są to głównie te zachowania, które prowadzą do otyłości, w szczególności niewłaściwa dieta i brak aktywności fizycznej.

Bezsporny jest również fakt, że palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu może doprowadzić do rozwoju nowotworu.

Niemodyfikowalnym czynnikiem ryzyka jest również wiek – częstość zachorowania na raka trzustki rośnie gwałtownie z wiekiem. Wśród innych przyczyn wymieniane są niektóre schorzenia, m.in. cukrzyca i przewlekłe zapalenie trzustki.

U ok. 10% grupy pacjentów, rak trzustki rozwija się na podłożu predyspozycji genetycznych. Oznacza to, że aż 10 ze 100 pacjentów skłonność do zachorowania na raka odziedziczyło od swoich rodziców.

Predyspozycja do dziedziczenia raka trzustki wynika ze zmian w określonych genach (supresorowych i naprawczych DNA), kodujących białka, które najogólniej ujmując zapobiegają procesowi nowotworzenia. Warto podkreślić, że w przypadku nowotworów uwarunkowanych genetycznie, rozwój choroby następuje w młodszym wieku i wielokrotnie odnotowuje się kilka przypadków zachorowań w rodzinie.

Dziedziczenie genetyczne raka trzustki

Ryzyko rozwoju raka trzustki jest szczególnie duże u krewnych osób, u których rozwinął się rodzinny rak trzustki. Rozpoznaje się go u pacjentów, u których rak trzustki wystąpił u co najmniej dwóch krewnych pierwszej linii.

Ryzyko zachorowania jest wówczas prawie 20-krotnie wyższe niż w całej populacji. Dotychczas nie wykryto genu, którego mutacje predysponowałyby specyficznie do raka trzustki. Powstawanie tego typu nowotworu wiązane jest z szeregiem znanych zespołów genetycznych.

W dziedzicznym raku piersi i jajnika (Hereditary Breast and Ovarian Cancer, HBOC) mutacje genów BRCA1 i BRCA2 mogą nie tylko predysponować do zachorowania na nowotwór piersi czy raka jajnika, ale również raka trzustki, jelita grubego, prostaty, żołądka i macicy.

Rak trzustki jest jednym z najczęstszych nowotworów występujących u pacjentów z zespołem Peutza-Jeghersa. Oprócz niego w tym zespole genetycznym spotykamy również raka piersi, raka jelita cienkiego, grubego, żołądka, płuc, jajnika i macicy. Podłożem genetycznym tej choroby są mutacje w obrębie supresorowego genu LKB1 (znanego również jako STK11), kodującego kinazę serynowo-tyreoninową.

Dziedziczenie raka trzustki może być związene z Zespołem Lyncha, określanym również jako dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC). Najczęściej wykrywane są mutacje w genach MLH1 i MSH2.

Osoba z zespołem Lyncha ma znacznie zwiększone w stosunku do populacji ogólnej ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, raka trzonu macicy i jajnika, a także na nowotwory wywodzące się z układu moczowego oraz przewodu pokarmowego (w tym również trzustki).

Rodzinny nietypowy wieloznamionowy zespół czerniaka (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome, FAMMM) to zespół genetyczny, w którym mutacje w genie CDKN2A oprócz choroby jaką jest czerniak skóry mogą także przyczyniać się do rozwoju guza trzustki.

Do pozostałych zespołów genetycznych istotnych z punktu widzenia predyspozycji do raka trzustki należą: rodzinna polipowatość gruczolakowata (Familial Adematous Polyposis, FAP), rodzinna polipowatość młodzieńcza (Familial Juvenile Polyposis, FJP), czy zespół ataksji-telangiektazji (AT). Powstają one u podłoża mutacji genów odpowiednio APC, DCP4 i ATM.

Przewlekłe zapalenie trzustki, a nowotwór

Wiele doniesień medycznych wskazuje na związek pomiędzy przewlekłym zapaleniem trzustki (PZT), a rozwojem nowotworu tego narządu. Przewlekły proces zapalny, toczący się w miąższu trzustki, prowadzi do nieodwracalnych zmian morfologicznych w  jej obrębie, co w konsekwencji może doprowadzić do poważnych powikłań w postaci rozwoju raka.

Najczęstszą przyczyną PZT jest nadużywanie alkoholu, palenie papierosów i wysokokaloryczna dieta z dużą zawartością białka i tłuszczu. Wśród czynników wpływających na rozwój choroby należy również wymienić predyspozycje genetyczne. Za dziedziczne zapalenie trzustki odpowiedzialne są głównie mutacje w genie PRSS1 (Protease Serine 1). Ich skutkiem jest przedwczesna aktywacja kationowego trypsynogenu w przewodach wyprowadzających, co prowadzi do samotrawienia trzustki oraz postępującego stanu zapalnego i włóknienia.

Do innych czynników genetycznych predysponujących do rozwoju zapalenia trzustki należą mutacje genu SPINK1 (Serine Protease Inhibitor Kazaltype 1) kodującego trzustkowy inhibitor wydzielania trypsyny, mający za zadanie ochraniać trzustkę przed jej samostrawieniem oraz mutacje genu CFTR prowadzące do rozwoju jednostki chorobowej zwanej cysticfibrosis (CF).

Zachorowalność na raka trzustki, będącego powikłaniem zapalenia tego narządu dotyczy 5% pacjentów. Częstość występowania tego nowotworu w przypadku chorych na dziedziczną postać zapalenia trzustki wrasta do 40%.

Badania genetyczne na raka trzustki

Jak już wielokrotnie podkreślano, głównym powodem niskiej wyleczalności raka trzustki jest rozpoznanie nowotworu w późnym stadium zaawansowania.

Wynika to głównie z braku wczesnych objawów choroby. Szczególne środki ostrożności powinny zachować osoby, u których w rodzinie notowano epizody zachorowania na raka trzustki lub inne nowotwory. U takich osób istnieje ryzyko, że posiadają oni predyspozycje genetyczne do rozwoju nowotworu, które jest nawet kilkadziesiąt razy wyższe niż ryzyko populacji ogólnej. Wykrycie zmian genetycznych u takich rodzin umożliwiają badania genetyczne na raka trzustki.

W ich ramach badany jest materiał genetyczny (DNA), który uzyskuje się z komórek krwi lub komórek nabłonkowych wymazu z jamy ustnej. Badanie genetyczne pod kątem raka trzustki polega na precyzyjnej analizie sekwencji DNA w celu poszukiwania zmian w obrębie genów kodujących białka, które pełnią ważne funkcje w komórce np. takich jak: udział w regulacji cyklu komórkowego i procesach naprawy DNA.

Standardowe testy genetyczne wykonuje się dla określonych mutacji pojedynczych genów (np. BRCA1, BRCA2, CFTR, itp.). Jednakże należy pamiętać, że do rozwoju nowotworu mogą predysponować mutacje w różnych genach.

Jeśli w rodzinie występowały nowotwory o nieznanej etiologii lub jeśli świadomie dbamy o zdrowie, chcąc sprawdzić poprawność zawartej w naszych komórkach informacji genetycznej, warto wykonać panel badań genetycznych. Podczas takiego badania analizowane są całe sekwencje ponad 170 genów, których mutacje skorelowane są z rozwojem różnych nowotworów.

Badanie to określane jako „Panel 170 plus” opiera się na zastosowaniu najnowocześniejszej technologii, jaką jest sekwencjonowanie nowej generacji (Next Generation Sequencing, NGS).

Rozbudowany panel rekomenduje się ponadto pacjentom, u których wykryto nowotwór, a standardowe testy genetycznie, ze względu na wybiórczą analizę genów nie są wystarczające do określenia czy nowotwór ma podłoże dziedziczne. Wynik takiego badania jest istotny dla lekarza opiekującego się pacjentem, gdyż dostarcza informacji, które pozwolą określić szanse chorego i podjąć decyzje w kwestii dalszej terapii.

Z kolei członkowie rodziny dotkniętego chorobą pacjenta, jeśli ryzyko zachorowania okaże się realne,w porozumieniu z lekarzem specjalistą będą mogli wdrożyć szczególne środki ostrożności w postaci zdrowego trybu życia i badań profilaktycznych.

Posiadanie mutacji skorelowanej z rozwojem nowotworu dowodzi jedynie o zwiększonym prawdopodobieństwie rozwoju choroby i co warto podkreślić, nie jest jednoznaczne z zachorowaniem.

ZOBACZ: BADANIA GENETYCZNE NA RAKA

Czym charakteryzuje się dziedziczny nowotwór trzustki?

Czynników, które sprzyjają rozwojowi raka trzustki jest wiele: podeszły wiek, otyłość, palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, cukrzyca, przewlekłe stany zapalne trzustki.

Najnowsze statystyki wskazują (a prawdopodobnie jest to wartość niedoszacowana), że przyczyną ok. 10% zachorowań na raka trzustki są predyspozycje genetyczne.

Wśród poznanych genów, których mutacje sprzyjają rozwojowi tego schorzenia należą: BRCA1, BRCA2, LKB1, MLH1, MSH2, CDKN2A, APC, DCP4 i ATM. Skłonności genetyczne mogą być również przyczyną przewlekłych zapaleń trzustki (mutacje w genach: PRSS1, SPINK1 i CFTR), które w konsekwencji mogą prowadzić do ciężkich powikłań, jakim jest nowotwór tego narządu.

Wykonanie testu genetycznego umożliwia wykrycie zmian genetycznych zwiększających ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej. Wynik badania powinien być każdorazowo konsultowany z doświadczonym specjalistą z zakresu genetyki klinicznej. Jeżeli wynik badania wskazuje na obecność predyspozycji do wystąpienia choroby, należy rozpocząć profilaktykę antynowotworową.

Pacjent powinien znajdować się pod szczególną obserwacją onkologiczną i być poddawany regularnym badaniom diagnostycznym, umożliwiającym wykrycie choroby we wczesnym, uleczalnym stadium.

W przypadku raka trzustki są to badania ultrasonograficzne jamy brzusznej oraz badania laboratoryjne: markera nowotworowego CA 19-9 i badania pozwalające wykryć cholestazę.

Ponadto zaleca się eliminację środowiskowych czynników ryzyka raka mogących przyspieszać rozwój choroby. Bowiem to, że ktoś posiada wadliwy gen nie oznacza, że spełni się czarny scenariusz, jakim jest rozwój nieuleczalnej choroby. Na to, co mamy zapisane w genach nie mamy wpływu. Jest to swoisty „bagaż”, który odziedziczyliśmy po naszych przodkach. Jednakże, mając wiedzę na temat zmian w naszym genomie, jesteśmy świadomi ryzyka zachorowania na nowotwór i dzięki temu, możemy je minimalizować działaniami profilaktycznymi.

Informacje o predyspozycjach genetycznych do rozwoju niezwykle groźnego raka trzustki, uzyskane dzięki badaniom genetycznym oraz dalsza stała kontrola lekarza specjalisty umożliwiają wczesną diagnozę nowotworu, co znacząco zwiększa szansę wyleczenia. W ten sposób chroni się zdrowie i życie pacjentów.

Predyspozycje genetyczne i dziedziczenie raka trzustki – opracowała dla portalu onkologicznego zwrotnikraka.pl dr Małgorzata Kalak, diagnosta laboratoryjny Centrum Badań DNA.

ZOBACZ RÓWNIEŻ: KTÓRE NOWOTWORY SĄ DZIEDZICZNE