Rak pęcherza moczowego to diagnoza budząca u pacjentów lęk przed groźną chorobą onkologiczną. Nowotwory pęcherza moczowego mogą występować w każdym wieku, jednak najczęściej choroba ta dotyka mężczyzn w wieku 50-80 lat. W obrębie grupy nowotworów układu moczowo-płciowego, rak pęcherza moczowego zajmuje istotne miejsce ze względu na częstość występowania. W ostatnim dziesięcioleciu zaobserwowano wzrost zachorowań na raka pęcherza moczowego o około 50%.

Według Krajowego Rejestru Nowotworów liczba nowych zachorowań na nowotwór pęcherza wynosi ponad 6000 rocznie. Rozpoznanie choroby nowotworowej pęcherza w Polsce znacznie częściej dotyczy płci męskiej, u której rak pęcherza moczowego stanowi około 7% ogółu zachorowań. Ta groźna choroba zbiera co roku śmiertelne żniwo, zajmując wysoką, piątą pozycję co do częstości przyczyn zgonów spowodowanych nowotworami wśród mężczyzn.

Kobiety chorują 3-4 razy rzadziej, ale trend zachorowalności na raka pęcherza moczowego wśród kobiet wskazuje tendencję wzrostową i kształtując się na poziomie 2% ogółu zachorowań na nowotwory. Wśród mieszkańców Europy, wyższy odsetek osób chorych na raka pęcherza moczowego obserwuje się na zachodniej i południowej części kontynentu. Polska, na tle państw Unii Europejskiej, wykazuje niższą średnią zachorowalność wśród populacji, jednakże umieralność wciąż utrzymuje się na jednym z najwyższych poziomów.

Poniższy artykuł został przygotowany we współpracy z ekspertem z Centrum Badań DNA i zawiera informacje na temat objawów, diagnostyki oraz aspektów genetycznych raka pęcherza moczowego.

 

Rak pęcherza moczowego

Nowotwory pęcherza moczowego stanowią zróżnicowaną grupę jednostek o różnym potencjale złośliwości – co należy uwzględnić w planowaniu optymalnej terapii. Większa część raków pęcherza moczowego wywodzi się z komórek nabłonka przejściowego, wyścielającego światło narządu (zwanego również urotelialnym). Dziewięćdziesiąt procent guzów stanowią raki z nabłonka pęcherza i dróg moczowych.

Klasyfikacja nowotworów TNM (ang. Tumor/Noduli/Metastases) oceniająca stan zaawansowania choroby, kwalifikuje ten typ nowotworu do dwóch grup: rak pęcherza moczowego nienaciekający błonę mięśniową (ang. Invasive bladder cancer – NMIBC) lub rak pęcherza moczowego naciekający błonę mięśniową (ang. Muscle invasive bladder cancer- MIBC).

Wykazano, iż w chwili rozpoznania 70% nowotworów pęcherza stanowią raki nienaciekające błony mięśniowe. Należy jednak zwrócić uwagę na nawrotowy charakter choroby po uprzednim operacyjnym usunięciu pierwotnego guza pęcherza moczowego. Szczegółowe rokowania raka pęcherza moczowego w danym przypadku związane są ze stadium zaawansowania choroby w momencie jej wykrycia oraz zdolnością guza do tworzenia przerzutów.

Objawy raka pęcherza moczowego

Pierwsze symptomy i wczesne objawy raka pęcherza moczowego mogą obejmować krwiomocz – o charakterze nawracający lub stałym, częste i bolesne oddawanie moczu, zaburzenia mikcji, ból pleców i ból miednicy. Powyższe symptomy raka pęcherza moczowego stanowią bezwzględną podstawę do rozpoczęcia pogłębionej diagnostyki w kierunku nowotworu pęcherza moczowego.

U pacjenta podającego w wywiadzie objawy mogące sugerować raka pęcherza moczowego należy wykonać badanie moczu z oceną cytologiczną oraz ultrasonografię jamy brzusznej z oceną nerek, pęcherza i stercza. Chorych z objawami raka pęcherza moczowego powinno kierować się do urologa w celu wykonania cystoskopii. Szczegółowe rozpoznanie raka pęcherza moczowego musi opierać się na badaniu histopatologicznym wycinków pobranych w trakcie cystoskopii.

Należy pamiętać, iż rak pęcherza moczowego może rozwijać się bardzo podstępnie, często bez konkretnych symptomów. Zdarza się też, że objawy raka pęcherza moczowego są utożsamiane z innymi, mniej niebezpiecznymi schorzeniami nieonkologicznymi. Czas postawienia diagnozy od pojawienia się objawów raka pęcherza moczowego decyduje o dalszym leczeniu, rokowaniu i przeżyciu pacjenta.

W zaawansowanych stadiach choroby pojawia się ból okolicy nadłonowej i lędźwiowej, wyczuwalny guz w okolicy nadłonowej, powiększone węzły chłonne regionalne. Późnym objawem raka pęcherza moczowego mogą być obrzęki kończyn lub bóle w kościach w wyniku przerzutów.

Ryzyko raka pęcherza moczowego

Do czynników ryzyka powiązanych z zachorowaniem na raka pęcherza moczowego, oprócz płci męskiej i wieku, należą również rasa i pochodzenie etniczne. Rasa biała jest dwukrotnie bardziej narażona na nowotwory pęcherza moczowego w porównaniu z rasą czarną pochodzenia amerykańskiego oraz Latynosami. Przyczyny tych różnic nie zostały poznane. Przewlekłe lub nawracające zakażenia dróg moczowych, w tym związane z cewnikowaniem pacjenta, mogą zwiększać ryzyko rozwoju raka pęcherza moczowego.

W niektórych przypadkach przewlekłe zapalenie pęcherza prowadzące do nowotworzenia, wywołane jest przez zakażenie pasożytnicze – schistosomatozę, jednakże do Polski choroba ta jest stosunkowo rzadko zawlekana. W ostatnich latach wskazuje się również uwagę na niekontrolowane zakażania wywołane częstą zmianą partnerów lub partnerek.

Palenie tytoniu jest najbardziej istotnym czynnikiem ryzyka w rozwoju raka pęcherza moczowego. Zachorowalność wśród osób palących jest trzy razy wyższa w porównaniu z osobami niepalącymi. Palenie tytoniu jest przyczyną około połowy wszystkich przypadków raka pęcherza moczowego zarówno wśród kobiet jak i mężczyzn.

Wykazano również powiązanie między wykonywanym zawodem, a ryzykiem zachorowania. Ludzie związani bezpośrednio z przemysłem chemicznym stosującym aromatyczne aminy np. benzydyny, beta-naftyloaminy, pracownicy przemysłu skórzanego, gumowego, produktów malarskich czy poligraficznych stanowią grupę podwyższonego ryzyka, w której częściej rozwija się rak pęcherza moczowego.

Leczenie raka pęcherza moczowego

Postępowanie lecznicze w raku pęcherza moczowego zależy od stopnia zaawansowania klinicznego choroby oraz stopnia złośliwości histopatologicznej guza pęcherza. Zwykle zaczyna się od przezcewkowej radykalnej elektroresekcji guza pęcherza (TURT), gdy rak pęcherza moczowego nie przekracza błony mięśniowej, z następową miejscową immunoterapią lub chemioterapią.

Immunoterapia raka pęcherza moczowego jest jedną z najbardziej skutecznych metod leczenia spośród wszystkich nowotworów złośliwych człowieka. Stosowana jest szczepionka BCG, która zawiera niezjadliwy szczep Mycobacterium bovis (szczepionka przeciwgruźlicza).

W bardziej zaawansowanych przypadkach, gdy guz nowotworowy ograniczony jest do pęcherza moczowego, usuwa się cały pęcherz (cystektomia radykalna). Coraz częściej stosuje się też neoadiuwantową chemioterapię, jako obiecującą opcję leczenia, zwłaszcza w guzach głęboko naciekających ścianę pęcherza moczowego lub tkanki okołopęcherzowe.

W leczeniu raka pęcherza moczowego zastosowanie znajduje również radioterapia (np. u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego, których nie można poddać cystektomii). Coraz bardziej zwraca się też uwagę na indywidualizację sposobów leczenia, opierającą się na charakterystyce molekularnej guza z wykorzystaniem no. oceny ekspresji/mutacji genu p53 i innych.

JAK LECZYĆ RAKA PĘCHERZA MOCZOWEGO – WYTYCZNE

 

Skąd bierze się nowotwór pęcherza moczowego?

Oprócz wspomnianych czynników środowiskowych mogących wpływać na rozwój raka pęcherza moczowego, ważną rolę w określaniu ryzyka zachorowania odgrywają czynniki genetyczne. Mutacje somatyczne genów FGFR3, RB1, HRAS, TP53, TSC1 wpływają zarówno na proces nowotworzenia jak i wzrost guzów pęcherza moczowego. Każdy z tych genów odgrywa kluczową rolę w regulacji cyklu podziałów komórek, zapobiegając nadmiernej i niekontrolowanej proliferacji.

Zmiany w genach ludzkiego chromosomu 9 są powiązane z rozwojem guzów nowotworowych, natomiast mutacje genetyczne genów zlokalizowanych na chromosomie 22 prowadzą do rozwoju choroby. Wykazano, iż rak pęcherza moczowego o wysokim potencjale złośliwości cechuje się zaburzeniami syntezy białek P53 i RB, w odróżnieniu do raka pęcherza moczowego o niskim potencjale złośliwości wykazującym nieprawidłowości CDKN2A, receptora FGF i białka HRAS. Większość zmian genetycznych związanych z rakiem pęcherza moczowego rozwija się w tkance pęcherza za życia danej osoby i nie jest dziedziczona.

Gen TP53 należy do grupy tzw. genów supresorowych. Koduje on jądrowe, fosforylowane białko o masie 53 kDa, zwane białkiem p53, które funkcjonuje jako czynnik transkrypcyjny. Gen ten jest zaangażowany w różne procesy komórkowe, ale głównie pełni rolę w przejściu z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego. Jest to punkt kontrolny (ang. checkpoint), w którym komórki mogą zatrzymać się podczas cyklu komórkowego.

Białko p53 zlokalizowane jest w jądrze komórek organizmu, gdzie jest bezpośrednio powiązane z DNA. W sytuacji uszkodzenia komórkowego DNA przez czynniki takie jak toksyczne substancje chemiczne, promieniowanie ultrafioletowe czy promienie światła słonecznego, białko to odgrywa kluczową rolę w określeniu czy powstała zmiana w DNA zostanie naprawiona czy też komórka zostanie skierowana na drogę apoptozy. Białko p53 w swej niezmienionej formie zapobiega przejściu komórki w fazę S, lecz traci tę funkcję, gdy jest fosforylowane. Stanowi to część prawidłowej regulacji cyklu komórkowego. Wykazano, że p53 reguluje również odpowiedź komórki na uszkodzenie DNA, zmniejszając tym samym ryzyko jego uszkodzenia a co za tym idzie wystąpienia mutacji mogących spowodować nowotworową transformację komórek.

Białko p53, ze względu na swoja funkcję regulacji podziału komórek i zapobiegania procesowi nowotworzenia zostało nazwane „strażnikiem genomu”. Zmutowane białko p53 nie hamuje przejścia komórki przez wspomniany wcześniej punkt kontrolny. Mutacje somatyczne genu TP53 stwierdzono w niektórych przypadkach raka pęcherza moczowego. Większość zidentyfikowanych mutacji obejmuje pojedynczy aminokwas białka p53 i pozwala na ocenę ryzyka rozwoju raka pęcherza moczowego bądź też nawrotu choroby po zakończonym leczeniu.

Gen FGFR3 zlokalizowany na chromosomie 4 (4p16.3) koduje informację dotyczącą tworzenia białka, zwanego czynnikiem wzrostu fibroblastów (FGF) receptora 3. Białko to odgrywają znaczącą rolę w wielu ważnych procesach komórkowych, m. n. w proliferacji, różnicowaniu, migracji czy przeżywalności komórek. W ciągu ostatnich dziesięciu lat dowiedziono, iż zaburzenia szlaku FGF/FGFR mogą wpływać na proces transformacji nowotworowej u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego. Nieprawidłowa ekspresja genów kodujących FGF i ich receptory, a także mutacje z nimi związane mogą skutkować m.in. zaburzeniami procesów wzrostu i apoptozy.

Mutacje genu FGFR występujące powszechne w przypadku raka pęcherza moczowego stanowią obiecujący biomarker omawianej jednostki chorobowej. Oszacowano, iż mutacje genu FGFR3 towarzyszą 60-70 % przypadków raka pęcherza moczowego nienaciekającego błonę mięśniową. Ponadto wykazano, iż zaburzona ekspresja receptorów FGFR i ich ligandów występować może również w przypadku raka płuc, żołądka, prostaty, piersi, jajnika i raka endometrium.

Gen TSC1 jest zlokalizowany na chromosomie 9 (9q34), a TSC2 na chromosomie 16 (16p13). Transkrypt 8.6-kb TSC1 koduje białko o nazwie hamartin, zaś gen TSC2 koduje białko o nazwie tuberin. Białka te oddziaływają jako pojedynczy molekularny kompleks w aparacie Golgiego i pomagają kontrolować wzrost i rozmiar komórki. Hamartin i tuberin wpływają na proces regulacji fosforylacji kinazy białkowej S6.

Liczne badania wykazały, iż u części pacjentów z mutacją w genie TSC1 9q34, w połączeniu z dużą delecją lub utratą całego chromosomu 9 dochodzi do całkowitej utraty funkcji TSC1. Utrata pojedynczego allelu TSC1, może również przyczyniać się do rozwoju raka pęcherza. Defekty genów TSC1 i TSC2 mogą powodować autosomalne dominujące zaburzenie genetyczne – stwardnienie guzowate (TSC), w którym dochodzi do rozwoju różnorodnych łagodnych, lecz często progresywnych nowotworów.

Gen HRAS wraz w genami KRAS i KOR należy do rodziny onkogenów RAS, które ulegając ekspresji, powodują przekształcenie prawidłowych komórek w komórki nowotworowe. Gen zlokalizowany jest na krótkim ramieniu (p) chromosom 11 w pozycji 15.5. Był to pierwszy onkogen identyfikowany w linii komórek pochodzących z tkanki nowotworowej pęcherza moczowego. Gen HRAS koduje informację o białku H-RAS, zaangażowanego głównie w procesy regulacji podziałów komórkowych. H-RAS podczas transdukcji sygnału, przekazuje sygnały z zewnątrz komórki do jądra komórkowego, instruując komórki do wzrostu oraz proliferacji. Somatyczne mutacje genu HRAS w komórkach pęcherza moczowego korelują z wystąpieniem raka pęcherza moczowego. Dochodzi do substytucji jednej z zasad azotowych kodujących aminokwas inną, co w konsekwencji prowadzi do zmiany aminokwasu budującego białko H-RAS . Zmienione i aktywowane w komórce białko H-RAS wykazuje nadmierną ekspresję, prowadząc do niekontrolowanego wzrostu, pomimo braku właściwych sygnałów z zewnątrz.

Również proces podziału komórek wymyka się spod kontroli, prowadząc do nowotworzenia w pęcherzu moczowym. Ostatnie doniesienia wykazały, iż mutacje genów RAS są obecne w 1-13 % przypadków raka pęcherza moczowego, a mutacje genu HRAS korelują z ryzykiem nawrotu choroby po stosowanej wcześniejszej terapii.

Gen RB1 koduje informację dotyczącą tworzenia białka PRB, działającego jako supresor nowotworów. Białko reguluje wzrost komórek, podziały, różnicowanie, a także dodatkowo oddziałuje z innymi białkami regulując czas przeżycia komórki, w tym przekierowanie komórki na drogę apoptozy. Mutacje somatyczne, inaktywujące gen RB1, stwierdza się w niektórych przypadkach raka pęcherza moczowego. Utrata ekspresji RB1 jest niekorzystnym prognostycznie biomarkerem w raku naciekającym błonę mięśniową pęcherza.

Występowanie zmian genetycznych pozwala na określenie ryzyka rozrostu guza nowotworowego oraz wystąpienia przerzutów do innych narządów. Geny, takie jak ErbB2 / HER2 i PTEN, według najnowszych doniesień, biorą udział w rozwoju zaawansowanego raka pęcherza moczowego. Szlaki sygnałów receptorowych kinazy tyrozynowej AKT / PI3K p odgrywają rolę w powstawaniu i rozwoju raka pęcherza oraz innych nowotworów.

Prowadzone badania genetyczne komórek raka pęcherza moczowego już w połowie lat sześćdziesiątych XX wieku pozwoliły na stwierdzenie, iż najczęściej jednostce chorobowej towarzyszy aberracja w postaci utraty części lub całego chromosomu 9. U 70% pacjentów ze stwierdzonym rakiem pęcherza moczowego wykazano obecność specyficznych mutacji w genie TERT (gen odwrotnej transkryptazy telomerazy), natomiast mutacje genu TSC1 najczęściej obejmują delecje, które lokalizują się w exonie 15. Ostatnie wyniki badań mutacji w genie BAP1 wykazały, iż abberacja przyczynia się do zmiany kaskady BRCA w raku pęcherza moczowego.

Badania genetyczne obok badania podmiotowego, przedmiotowego, laboratoryjnego, radiologicznego i obrazowego stanowią bardzo ważne narzędzie diagnostyczne w nowoczesnej medycynie. Przeprowadzone u pacjentów onkologicznych badania genetyczne pozwalają na dobór i włączenie terapii celowanej molekularnie. Stanowi to ogromną korzyść dla pacjenta, ponieważ już pierwsza linia leków w jego terapii może obejmować najbardziej efektywne cząsteczki.

Niezwykle istotne w kontekście zastosowania skutecznej terapii nowotworowej jest zdiagnozowanie choroby we jej możliwie wczesnym stadium. U chorych z niezaawansowanym rakiem pęcherza moczowego przeżycie 5-letnie wynosi około 70%. Obecnie w ofercie badań genetycznych dostępne są panele nowotworowe, stanowiące skrining ponad 1,7 tysiąca eksonów zawartych w 94 genach, odgrywających zasadniczą rolę w procesie nowotworzenia.

Zastosowanie technologii sekwencjonowania NGS (ang. Next-Generation Sequencing) zapewnia wyższą czułość analizy w porównaniu z innymi dostępnymi metodami diagnostycznymi. Sekwencjonowanie następnej generacji pozwala na analizę mutacji w genach TSC1, TSC2, TP53, RB1, HRAS, FGFR, BAP1, które korelują z ryzykiem wystąpienia raka pęcherza moczowego oraz pozwalają na ocenę jego złośliwości.

Rozwój nowych technologii wraz z dynamicznym rozwojem badań genetycznych wychodzą naprzeciw wyzwaniom dotyczącym skuteczniejszego leczenia nowotworów złośliwych, w tym raka pęcherza moczowego.

 

Rak pęcherza moczowego – objawy, wykrywanie, genetyka. Artykuł został przygotowany we współpracy z ekspertem z Centrum Badań DNA, foto: flickr.com – licencja CC, bibliografia:

Krzakowski, P.Potemski, K.Warzocha, P.Wysocki, Onkologia Kliniczna, Tom II, Gdańsk 2015;
Guo Y, Chekaluk Y, Zhang J. (2013): TSC1 involvement in bladder cancer: diverse effects and therapeutic implications. Journal of Pathology. Genetic Home Reference- U.S. National Library of Medicine;
Jabłoński Z. ( 2013): Rak pęcherza moczowego- epidemiologia, diagnostyka i leczenie w XXI wieku. Folia Medica Lodziensia 40/1:31-52;
Nickerson M., Witte N., Im K.(2016): Molecular analysis of urothelial cancer cell lines for modeling tumor biology and drug response. Oncogene Jun. 6 doi:10.1038/onc.2016.172;
Zhang X, Zhang Y.(2015): Bladder cancer and Genetic mutations. Cell biochemistry and biophysics Sep; 73(1):65-9;

 

INNE NOWOTWORY UKŁADU MOCZOWO-PŁCIOWEGO

 

Rak pęcherza moczowego – objawy, wykrywanie i genetyka
4.3 (85.26%) 19 vote[s]